Atherosclerosis and Diabetic Foot Share a Common Molecular Signature of Cellular Senescence: A Multi-Omics and Machine Learning Study

Il diabete è una condizione che influenza la capacità del corpo di gestire lo zucchero, ma le sue conseguenze più pericolose spesso appaiono lontano dal flusso sanguigno. Due delle complicazioni più gravi sono l'aterosclerosi, un indurimento e un restringimento delle arterie che può portare a infarti e ictus, e le ulcere diabetiche al piede, ovvero piaghe aperte sui piedi che faticano a guarire. Per decenni, i medici hanno trattato queste come problemi separati: uno una malattia dei vasi sanguigni profondamente all'interno del corpo, l'altro una ferita sulla pelle. Eppure, si verificano frequentemente negli stessi pazienti, suggerendo un legame nascosto. Al cuore di questo mistero c'è un processo biologico chiamato senescenza cellulare. Quando le cellule invecchiano, a volte smettono di dividersi ma non muoiono. Invece, diventano come scarichi intasati e ostinati in una casa; rimangono nei tessuti e rilasciano un mix tossico di sostanze chimiche infiammatorie che danneggiano i vicini e impediscono la guarigione. La domanda che i ricercatori si sono posti a lungo è se questo stesso processo di invecchiamento sia il filo comune che lega le arterie ostruite dell'aterosclerosi e le ferite che non guariscono del piede diabetico.

Un team di ricercatori provenienti da ospedali e università della Cina si è messo in viaggio per trovare la risposta, trattando queste due condizioni come parti dello stesso puzzle. Hanno iniziato raccogliendo enormi quantità di dati genetici da studi precedenti, osservando i progetti molecolari dei tessuti di pazienti con ulcere diabetiche al piede e pazienti con aterosclerosi. Utilizzando potenti algoritmi informatici, hanno setacciato migliaia di geni per trovare quelli specifici che si comportavano in modo strano in entrambe le malattie. Hanno poi incrociato questi risultati con un elenco noto di geni associati all'invecchiamento cellulare. Questo processo ha ristretto il campo a un set condiviso di settantadue geni che sembravano guidare il processo di invecchiamento sia nei vasi sanguigni che nella pelle. Da questo gruppo, i ricercatori hanno utilizzato tre diversi metodi di apprendimento automatico per identificare i tre geni più critici che agivano come il nucleo di questo problema comune. Questi tre geni sono stati chiamati CALCOCO1, CCND2 e FUCA1.

Per vedere se queste scoperte reggevano nel mondo reale, il team ha esaminato campioni di tessuto di ventidue pazienti, la metà dei quali presentava ulcere diabetiche al piede e l'altra metà ferite non diabetiche al piede. Hanno osservato direttamente le cellule al microscopio e misurato i livelli di specifiche proteine. I risultati erano chiari: i tessuti dei pazienti con piede diabetico erano pieni di un numero molto più elevato di queste cellule senescenti, che non si dividono più. Queste cellule mostravano alti livelli di marcatori di danno e rilasciavano le sostanze chimiche infiammatorie che bloccano la guarigione. Fondamentalmente, i tre geni chiave identificati dal computer si comportavano esattamente come previsto in questi campioni umani. Nelle ferite diabetiche, i livelli di un gene, CCND2, erano insolitamente alti, mentre gli altri due, CALCOCO1 e FUCA1, erano significativamente più bassi rispetto al tessuto sano. Ciò ha confermato che la firma molecolare trovata nei dati informatici era fisicamente presente nei pazienti.

I ricercatori hanno poi rivolto la loro attenzione alla comprensione di come questi geni funzionassero all'interno del complesso ambiente di una ferita. Analizzando le singole cellule, hanno scoperto che il processo di invecchiamento non era uniforme; diversi tipi di cellule venivano colpiti in modi differenti. Il gene CALCOCO1 era attivo soprattutto nei fibroblasti, le cellule responsabili della costruzione dell'impalcatura della pelle e della guarigione delle ferite. Il gene FUCA1 era prominente nelle cellule immunitarie chiamate macrofagi, che puliscono i detriti. Il gene CCND2 si trovava nelle cellule della pelle e nei fibroblasti. Ciò suggeriva che il fallimento della guarigione non fosse solo un componente rotto, ma un breakdown coordinato attraverso molteplici tipi di cellule. I fibroblasti senescenti stavano fallendo nel costruire nuovo tessuto, mentre le cellule immunitarie senescenti erano bloccate in uno stato di infiammazione, creando un ambiente ostile che impediva alla ferita di chiudersi.

Infine, il team ha testato se un farmaco comune potesse invertire questo processo. Hanno preso cellule della pelle umana da un donatore e le hanno esposte ad alti livelli di zucchero e grassi, imitando le dure condizioni di un corpo diabetico. Questo trattamento ha fatto invecchiare rapidamente le cellule, mostrando gli stessi cambiamenti genetici visti nei pazienti. Tuttavia, quando i ricercatori hanno aggiunto la metformina, un farmaco ampiamente utilizzato per il diabete, le cellule hanno risposto. Il farmaco ha ridotto il numero di cellule senescenti e ha riportato i livelli dei tre geni chiave verso la normalità. Specificamente, ha aiutato a ripristinare la funzione dei geni che erano stati soppressi dall'ambiente diabetico. Ciò suggerisce che la metformina possa funzionare non solo abbassando lo zucchero nel sangue, ma riparando direttamente il macchinario cellulare che fallisce nelle ferite diabetiche.

Lo studio conclude che l'aterosclerosi e le ulcere diabetiche al piede non sono solo compagne di coincidenza, ma sono guidate dallo stesso meccanismo fondamentale di invecchiamento cellulare. Identificando i tre geni specifici che agiscono come la firma di questo problema comune, i ricercatori hanno fornito un nuovo modo di guardare a queste malattie. Propongono che una singola rete molecolare che coinvolge l'autofagia, ovvero il modo in cui la cellula pulisce i propri rifiuti, e la regolazione del ciclo cellulare, stia andando in crisi in entrambe le condizioni. Sebbene il team abbia sottolineato che sono necessari ulteriori studi per confermare queste scoperte in gruppi più ampi e per testare il farmaco direttamente sui pazienti, il loro lavoro offre una via chiara da seguire. Suggerisce che trattare l'invecchiamento sottostante delle cellule, piuttosto che solo i sintomi, potrebbe essere la chiave per prevenire sia l'ostruzione delle arterie che il mancato processo di guarigione delle ferite nelle persone con diabete.