Atherosclerosis and Diabetic Foot Share a Common Molecular Signature of Cellular Senescence: A Multi-Omics and Machine Learning Study

당뇨병은 신체가 당을 관리하는 능력에 영향을 미치는 질환이지만, 그 가장 위험한 결과는 종종 혈류에서 멀리 떨어진 곳에서 나타납니다. 가장 심각한 두 가지 합병증은 심장마비와 뇌졸중을 유발할 수 있는 동맥의 경화 및 좁아짐인 죽상동맥경화증과, 치유가 어려운 발의 열린 상처인 당뇨병성 족부 궤양입니다. 수십 년 동안 의사들은 이들을 별개의 문제로 취급해 왔습니다. 하나는 몸속 깊은 곳의 혈관 질환이고, 다른 하나는 피부 위의 상처라는 식입니다. 그러나 이들은 자주 동일한 환자에게서 동시에 발생하며, 이는 숨겨진 연결 고리가 있음을 시사합니다. 이 미스터리의 핵심에는 세포 노화(cellular senescence)라고 불리는 생물학적 과정이 있습니다. 세포가 노화됨에 따라 때때로 세포 분열을 멈추지만 죽지는 않습니다. 대신, 이들은 집 안의 막힌 배수구처럼 변합니다. 조직 속에 머물며 주변 세포를 손상시키고 치유를 방해하는 독성 염증 화학 물질을 방출합니다. 연구자들이 오랫동안 질문해 온 문제는 바로 이 동일한 노화 과정이 죽상동맥경화증의 막힌 동맥과 당뇨병성 족부의 비치유성 상처를 하나로 묶는 공통된 실타래인지 여부입니다.

중국의 병원과 대학 연구진은 이 두 가지 질환을 하나의 퍼즐 조각으로 다룸으로써 그 해답을 찾고자 했습니다. 그들은 먼저 이전 연구들로부터 방대한 양의 유전 데이터를 수집하여, 당뇨병성 족부 궤양 환자와 죽상동맥경화증 환자의 조직에 담긴 분자 설계도를 살펴보았습니다. 강력한 컴퓨터 알고리즘을 사용하여, 그들은 수천 개의 유전자를 걸러내어 두 질병 모두에서 이상하게 작동하는 특정 유전자를 찾아냈습니다. 그런 다음 이 발견들을 세포 노화와 관련된 알려진 유전자 목록과 교차 참조했습니다. 이 과정을 통해 연구진은 혈관과 피부 모두에서 노화 과정을 주도하는 것으로 보이는 72개의 공유 유전자 세트로 범위를 좁혔습니다. 이 그룹으로부터, 연구진은 세 가지 서로 다른 머신러닝 방법을 사용하여 이 공유된 문제의 핵심 역할을 하는 가장 중요한 세 가지 유전자를 식별했습니다. 이 세 유전자는 CALCOCO1, CCND2, FUCA1로 명명되었습니다.

이러한 발견이 실제 세상에서도 유효한지 확인하기 위해, 연구팀은 환자 22명의 조직 샘양을 조사했습니다. 환자 중 절반은 당뇨병성 족부 궤양을 앓고 있었고, 나머지 절반은 비당뇨병성 발 상처를 가지고 있었습니다. 그들은 현미경으로 세포를 직접 관찰하고 특정 단백질의 수치를 측정했습니다. 결과는 명확했습니다: 당뇨병성 족부 환자의 조직은 이러한 노화된, 분열하지 않는 세포들로 가득 차 있었습니다. 이 세포들은 높은 수준의 손상 마커를 보였으며, 치유를 차단하는 염증 화학 물질을 방출하고 있었습니다. 결정적으로, 컴퓨터가 식별한 세 가지 핵심 유전자는 인간 샘플에서도 예측된 대로 정확하게 작동했습니다. 당뇨병성 상처에서는 CCND2 유전자의 수치가 이례적으로 높았던 반면, 나머지 두 유전자인 CALCOCO1과 FUCA1은 건강한 조직보다 현저히 낮았습니다. 이는 컴퓨터 데이터에서 발견된 분자 서명이 환자들에게 물리적으로 존재함을 확인시켜 주었습니다.

연구진은 그다음 이 유전자들이 상처라는 복잡한 환경 내에서 어떻게 기능하는지 이해하는 데 집중했습니다. 단일 세포 분석을 통해, 그들은 노화 과정이 균일하게 일어나지 않는다는 것을 발견했습니다. 즉, 서로 다른 유형의 세포들이 각기 다른 방식으로 영향을 받는다는 것이었습니다. CALCO�CO1 유전자는 주로 피부의 골격을 형성하고 상처를 치유하는 세포인 섬유아세포(fibroblasts)에서 활성화되어 있었습니다. FUCA1 유전자는 잔해를 치우는 면역 세포인 대식세포(macrophages)에서 두드러지게 나타났습니다. CCND2 유전자는 피부 세포와 섬유아세포에서 발견되었습니다. 이는 치유 실패가 단순히 한 부분이 고장 난 것이 아니라, 여러 세포 유형에 걸친 조정된 붕괴임을 시사했습니다. 노화된 섬유아세포는 새로운 조직을 만드는 데 실패하고 있었고, 노화된 면역 세포는 염증 상태에 갇혀 상처가 닫히는 것을 방해하는 적대적인 환경을 조성하고 있었습니다.

마지막으로, 연구팀은 공통된 약물이 이 과정을 되돌릴 수 있는지 테스트했습니다. 그들은 기증자의 인간 피부 세포를 채취하여, 당뇨병 환자의 가혹한 환경을 모사하기 위해 높은 수준의 당과 지방에 노출시켰습니다. 이 처리는 세포를 급격히 노화시켰으며, 환자들에게서 나타난 것과 동일한 유전적 변화를 보였습니다. 그러나 연구진이 널리 사용되는 당뇨병 치료제인 메트포르민(metformin)을 추가했을 때, 세포들은 반응했습니다. 이 약물은 노화된 세포의 수를 줄였고, 세 가지 핵심 유전자의 수치를 정상 수준에 가깝게 되돌려 놓았습니다. 구체적으로, 메트포르민은 당뇨병 환경에 의해 억제되었던 유전자들의 기능을 회복시키는 데 도움을 주었습니다. 이는 메트포르민이 단순히 혈당을 낮추는 것뿐만 아니라, 당뇨병성 상처에서 실패하는 세포 기계 장치를 직접적으로 수리할 수도 있음을 시사합니다.

이 연구는 죽상동맥경화증과 당뇨병성 족부 궤양이 단순한 우연한 동반자가 아니라, 세포 노화라는 동일한 근본적인 메커니즘에 의해 유발된다고 결론짓습니다. 이 공유된 문제의 서명 역할을 하는 세 가지 특정 유전자를 식별함으로써, 연구진은 이 질병들을 바라보는 새로운 방법을 제시했습니다. 그들은 자가포식(autophagy, 세포가 스스로의 노폐물을 청소하는 방식)과 세포 주기 조절을 포함하는 단일 분자 네트워크가 두 조건 모두에서 무너지고 있다고 제안합니다. 연구팀은 이 결과를 더 큰 집단에서 확인하고 환자에게 약물을 직접 테스트하기 위해 추가 연구가 필요하다고 언급했지만, 그들의 작업은 명확한 길을 제시합니다. 이는 증상만을 치료하는 것이 아니라 세포의 근본적인 노화를 치료하는 것이, 당뇨병 환자의 동맥이 막히는 것과 상처가 치유되지 않는 것을 예방하는 핵심이 될 수 있음을 시사합니다.