Atherosclerosis and Diabetic Foot Share a Common Molecular Signature of Cellular Senescence: A Multi-Omics and Machine Learning Study

O diabetes é uma condição que afeta a capacidade do corpo de gerir o açúcar, mas as suas consequências mais perigosas surgem frequentemente longe da corrente sanguínea. Duas das complicações mais graves são a aterosclerose, um endurecimento e estreitamento das artérias que pode levar a ataques cardíacos e AVCs, e as úlceras de pé diabético, que são feridas abertas nos pés que têm dificuldade em cicatrizar. Durante décadas, os médicos trataram estes como problemas separados: um uma doença dos vasos sanguíneos no interior do corpo, o outro uma ferida na pele. No entanto, ocorrem frequentemente nos mesmos pacientes, sugerindo uma ligação oculta. No cerne deste mistério está um processo biológico chamado senescência celular. À medida que as células envelhecem, por vezes param de se dividir, mas não morrem. Em vez disso, tornam-se como ralos obstruídos e teimosos numa casa; permanecem no tecido e libertam uma mistura tóxica de produtos químicos inflamatórios que danificam os seus vizinhos e impedem a cicatrização. A questão que os investigadores têm feito há muito tempo é se este mesmo processo de envelhecimento é o fio condutor que une as artérias obstruídas da aterosclerose e as feridas de difícil cicatrização do pé diabético.

Uma equipa de investigadores de hospitais e universidades da China partiu à procura da resposta, tratando estas duas condições como partes de um mesmo puzzle. Começaram por reunir vastas quantidades de dados genéticos de estudos anteriores, analisando os projetos moleculares de tecidos de pacientes com úlceras de pé diabético e pacientes com aterosclerose. Utilizando algoritmos computacionais poderosos, filtraram milhares de genes para encontrar os específicos que estavam a comportar-se de forma estranha em ambas as doenças. Analisaram depois estes achados com uma lista conhecida de genes associados ao envelhecimento celular. Este processo reduziu o campo a um conjunto partilhado de setenta e dois genes que pareciam impulsionar o processo de envelhecimento tanto nos vasos sanguíneos como na pele. A partir deste grupo, os investigadores utilizaram três métodos diferentes de aprendizagem automática para identificar os três genes mais críticos que atuavam como o núcleo deste problema comum. Estes três genes foram nomeados CALCOCO1, CCND2 e FUCA1.

Para verificar se estas descobertas se sustentavam no mundo real, a equipa examinou amostras de tecido de vinte e dois pacientes, metade dos quais tinha úlceras de pé diabético e a outra metade feridas de pé não diabéticas. Observaram diretamente as células sob microscópios e mediram os níveis de proteínas específicas. Os resultados foram claros: os tecidos dos pacientes com pé diabético estavam repletos de um número muito maior destas células de envelhecimento que não se dividem. Estas células mostravam altos níveis de marcadores de danos e estavam a libertar os produtos químicos inflamatórios que bloqueiam a cicatrização. Crucialmente, os três genes chave que o computador identificou comportaram-se exatamente como previsto nestas amostras humanas. Nas feridas diabéticas, os níveis de um gene, CCND2, eram invulgarmente altos, enquanto os outros dois, CALCOCO1 e FUCA1, eram significativamente mais baixos do que no tecido saudável. Isto confirmou que a assinatura molecular encontrada nos dados do computador estava fisicamente presente nos pacientes.

Os investigadores voltaram então a atenção para compreender como estes genes funcionavam dentro do ambiente complexo de uma ferida. Ao analisar células individuais, descobriram que o processo de envelhecimento não era uniforme; diferentes tipos de células eram afetados de formas diferentes. O gene CALCOCO1 estava maioritariamente ativo nos fibroblastos, as células responsáveis pela construção da estrutura da pele e pela cicatrização de feridas. O gene FUCA1 era proeminente em células imunitárias chamadas macrófagos, que limpam os detritos. O gene CCND2 foi encontrado em células da pele e fibroblastos. Isto sugeriu que a falha na cicatrização não era apenas uma parte partida, mas sim uma rutura coordenada através de múltiplos tipos de células. Os fibroblastos envelhecidos estavam a falhar na construção de novo tecido, enquanto as células imunitárias envelhecidas estavam presas num estado de inflamação, criando um ambiente hostil que impedia o fecho da ferida.

Finalmente, a equipa testou se um medicamento comum poderia reverter este processo. Utilizaram células da pele humana de um dador e as expuseram a níveis elevados de açúcar e gordura, mimetizando as condições severas de um corpo diabético. Este tratamento fez com que as células envelhecessem rapidamente, mostrando as mesmas alterações genéticas observadas nos pacientes. No entanto, quando os investigadores adicionaram metformina, um fármaco amplamente utilizado para o diabetes, as células responderam. O fármaco reduziu o número de células de envelhecimento e trouxe os níveis dos três genes chave de volta à normalidade. Especificamente, ajudou a restaurar a função dos genes que tinham sido suprimidos pelo ambiente diabético. Isto sugere que a metformina pode funcionar não apenas ao baixar o açúcar no sangue, mas ao reparar diretamente a maquinaria celular que falha nas feridas diabéticas.

O estudo conclui que a aterosclerose e as úlceras de pé diabético não são apenas companheiras coincidentes, mas são impulsionadas pelo mesmo mecanismo fundamental de envelhecimento celular. Ao identificar os três genes específicos que atuam como a assinatura deste problema partilhado, os investigadores forneceram uma nova forma de olhar para estas doenças. Eles propõem que uma única rede molecular envolvendo a autofagia, que é a forma da célula de limpar os seus próprios resíduos, e a regulação do ciclo celular, está a entrar em colapso em ambas as condições. Embora a equipa note que são necessários mais estudos para confirmar estas descobertas em grupos maiores e para testar o fármaco diretamente em pacientes, o seu trabalho oferece um caminho claro a seguir. Sugere que tratar o envelhecimento subjacente das células, em vez de apenas os sintomas, pode ser a chave para prevenir tanto o entupimento das artérias como a falha na cicatrização das feridas em pessoas com diabetes.