Macrophage lncRNA SIMALR at TNFAIP3 risk locus encodes HLA class II-binding micropeptides in type 1 diabetes

يعد مرض السكري من النوع الأول حالة يقوم فيها جهاز المناعة في الجسم بمهاجمة وتدمير الخلايا في البنكرياس التي تنتج الأنسولين عن طريق الخطأ. لعقود من الزمن، عرف العلماء أن الشفرة الوراثية للشخص تحمل الأدلة حول سبب حدوث ذلك. وبينما توجد بعض هذه الأدلة في منطقة HLA الشهيرة، والتي تعمل كمركز تحكم رئيسي للجهاز المناعي، حدد الباحثون أيضًا عشرات المواقع الجينية الأخرى التي تزيد من خطر الإصابة بالمرض. تكمن المشكلة في أن معظم هذه المواقع لا تحتوي على تعليمات لصنع البروتينات، وهي "خيول العمل" في خلايانا. بدلاً من ذلك، تقع هذه المواقع فيما يسميه العلماء "الجينوم المظلم"، وهو منطقة شاسعة من الحمض النووي (DNA) كان يُعتقد سابقًا أنها صامتة أو عديمة الفائدة. وكان السؤال الكبير هو: ماذا يحدث في هذه المناطق المظلمة، وكيف تحفز الهجوم على البنكرياس؟

تسلط دراسة جديدة أجراها الباحث المستقل رضا أنفاري الضوء على أحد هذه المواقع الغامضة. يقع هذا الموقع على الكروموسوم 6، ويُعرف هذا الموقع بأنه عامل خطر قوي لمرض السكري من النوع الأول، ولكن حتى الآن، لم يكن أحد يعرف بالضبط أي جين أو جزيء هو المسؤول عن هذا الخطر. ركز الباحث على متغير جيني محدد، وهو تغيير طفيف في شفرة الحمض النووي، مرتبط بالمرض. ومن خلال مراقبة كيفية استجابة الخلايا البشرية للإشارات الكيميائية للالتهاب، كشفت الدراسة عن لاعب خفي: شريط طويل من المادة الوراثية يسمى SIMALR. يبدو أن هذا الجزيء، الموجود في الخلايا المناعية المسماة "البلعميات" (macrophages)، يمثل قطعة رئيسية في حل اللغز، مما قد يقدم تفسيرًا جديدًا لكيفية خداع الجهاز المناعي لشن هجوم على الجسم.

بدأ التحقيق بأخذ خلايا بنكرياسية بشرية، وهي الخلايا نفسها التي يتم تدميرها في مرض السكري من النوع الأول، وتعريضها لمزيج من المواد الكيميائية الالتهابية. تحاكي هذه المواد الكيميائية بيئة الهجوم المناعي النشط. ثم راقب الباحثون رد فعل الخلايا، وتحديدًا البحث عن تغيرات في الجينوم المظلم. ووجدوا أنه عندما تتعرض هذه الخلايا للإجهاد بسبب الالتهاب، فإنها تُنشط عددًا كبيرًا من الشرائط الوراثية التي كانت صامتة سابقًا. ومن بين أربعة وخمسين شريطًا أصبحت نشطة، برز واحد منها؛ وهو SIMALR، وهو جزيء حمض نووي ريبوزي (RNA) طويل غير مشفر، يقع على بعد 59,000 حرف فقط من موقع الخطر المعروف على الكروموسوم.

ما جعل SIMALR مثيرًا للاهتمام هو سلوكه؛ فقد ظهر في كل حالة من الحالات التسعة عشر للمتبرعين الذين تم اختبارهم، حيث تنشط بقوة كلما وجدت المواد الكيميائية الالتهابية موجودة. والأهم من ذلك، أن هذا التفاعل كان نوعيًا لنوع السكري قيد الدراسة. فعندما نظر الباحثون في خلايا أشخاص مصابين بمرض السكري من النوع الثاني، وهو شكل آخر من أشكال المرض، ظل SIMALR صامتًا. يشير هذا إلى أن الجزيء ليس مجرد استجابة عامة للإجهاد، بل هو جزء محدد من الآلية الكامنة وراء السكري من النوع الأول. كما وجدت الدراسة أن SIMALR يتم تنظيمه بواسطة مفتاحين رئيسيين في الخلية، يُعرفان باسم NF-kB وSTAT3، وهما مشهوران بالتحكم في كيفية استجابة الجهاز المناعي للتهديدات.

جاء الاكتشاف الأكثر إثارة للدهشة عندما نظر الباحثون عن كثب في جزيء SIMALR نفسه. على الرغم من تصنيفه كـ "غير مشفر"، مما يعني أنه لا يُفترض به صنع البروتينات، إلا أن الدراسة توقعت أنه يخفي تعليمات قصيرة لصنع قطع صغيرة من البروتين تسمى "الببتيدات الدقيقة" (micropeptides). استخدم الباحثون نماذج حاسوبية لمعرفة ما إذا كانت هذه القطع الصغيرة يمكن أن تتناسب مع "أقفال" الجهاز المناعي، وتحديدًا جزيئات HLA class II المعروفة بضلوعها في السكري من النوع الأول. كانت النتائج مذهلة؛ إذ توقعت النماذج أن العديد من هذه الببتيدات الدقيقة سترتبط بقوة بالأقفال المناعية المرتبطة بالمرض، وخاصة النوع المسمى DQ8 والنوع الآخر DRB1*03:01.

ولعل الأمر الأكثر أهمية هو أن هذه الببتيدات الدقيقة لم تبدُ مثل أي من الأهداف المعروفة للهجوم المناعي. في مرض السكري من النوع الأول، يهاجم الجهاز المناعي عادةً بروتينات محددة تنتجها الخلايا المنتجة للأنسولين، مثل الأنسولين نفسه أو GAD65. قارن الباحثون ببتيدات SIMALR بقاعدة بيانات تضم أكثر من 1,900 هدف معروف ولم يجدوا أي تطابق. يشير هذا إلى أن SIMALR يمكن أن يقدم نوعًا جديدًا تمامًا من الأهداف للجهاز المناعي، وهو هدف لا يأتي من خلايا بيتا نفسها، بل من الخلايا المناعية المحيطة بها. وهذا يعني أن الجهاز المناعي يهاجم نوعًا مختلفًا من المستضدات، مما يوسع النطاق المعروف للمرض.

وللتأكد مما إذا كان هذا الجزيء موجودًا في العالم الحقيقي، فحص الباحثون بيانات من عينات دم بشرية. ووجدوا أن SIMALR موجود في الخلايا الوحيدة (monocytes)، وهي نوع من خلايا الدم البيضاء التي تعمل كخلايا بلعمية. ورغم أن الجزيء كان قابلاً للكشف في الدم، إلا أن مستوياته لم تفرق بوضوح بين المصابين بالسكري من النوع الأول والأصحاء في مجموعات البيانات الكبيرة التي فحصوها. ومع ذلك، في مجموعة أصغر من الأشخاص الذين كانوا في المراحل المبكرة من تطور المرض، ظهرت مستويات SIMALR أعلى، مما يشير إلى أنه قد يكون أكثر نشاطًا أثناء بداية الحالة.

واجهت الدراسة أيضًا عقبة كبيرة عندما حاولت العثور على هذه الببتيدات الدقيقة في الأنسجة الفعلية. بحث الباحثون في قاعدة بيانات ضخمة للببتيدات الموجودة في خلايا البنكرياس البشرية، لكنهم لم يجدوا أي قطع من SIMALR. هذه النتيجة السلبية ليست بالضرورة فشلًا؛ فهي تعني على الأرجح أن الببتيدات تُنتج بكميات صغيرة جدًا أو في نوع محدد من الخلايا داخل البنكرياس بحيث تكون نادرة جدًا بحيث لا يمكن التقاطها في بحث عام. ويقترح الباحثون أنه للعثور عليها، يحتاج العلماء إلى البحث تحديدًا في الخلايا المناعية التي تعيش داخل البنكرياس، بدلًا من البحث في العضو بأكمله ممزوجًا معًا.

تخلص الورقة البحثية إلى أن SIMALR مرشح قوي ليكون الحلقة المفقودة عند موقع الخطر الجيني المحدد هذا. إنه جزيء ينشط فقط عندما يكون الجهاز المناعي في حالة التهاب، ويوجد في الخلايا المناعية، وينتج قطعًا بروتينية صغيرة يُعرف أن الجهاز المناعي يتفاعل معها في مرض السكري من النوع الأول. ورغم أن الدراسة تعتمد على التحليل الحاسوبي والبيانات الموجودة بدلاً من تجارب مخبرية جديدة، إلا أنها تقدم فرضية واضحة وقابلة للاختبار. وهي تشير إلى أن الجهاز المناعي قد يهاجم هدفًا جديدًا، هدفًا يعيش في الخلايا البلعمية بدلاً من خلايا الأنسولين. هذا يفتح بابًا جديدًا لفهم المرض، وينقل التركيز من مجرد الخلايا التي يتم تدميرها إلى الخلايا المناعية التي تقوم بعملية التدمير. والخطوة التالية للعلم هي نقل هذا التوقع إلى المختبر ومعرفة ما إذا كانت هذه الببتيدات الدقيقة تُعرض بالفعل على الجهاز المناعي لدى المرضى المصابين بالسكري من النوع الأول.