Macrophage lncRNA SIMALR at TNFAIP3 risk locus encodes HLA class II-binding micropeptides in type 1 diabetes

टाइप 1 मधुमेह एक ऐसी स्थिति है जहाँ शरीर की अपनी प्रतिरक्षा प्रणाली गलती से अग्न्याशय (पैनक्रियास) की उन कोशिकाओं पर हमला करती है और उन्हें नष्ट कर देती है जो इंसुलिन बनाती हैं। दशकों से, वैज्ञानिक जानते थे कि एक व्यक्ति के आनुवंशिक कोड में इस बात के सुराग छिपे हैं कि ऐसा क्यों होता है। जबकि इनमें से कुछ सुराग प्रसिद्ध HLA क्षेत्र में पाए जाते हैं, जो प्रतिरक्षा प्रणाली के एक प्रमुख नियंत्रण केंद्र के रूप में कार्य करता है, शोधकर्ताओं ने दर्जनों अन्य आनुवंशिक स्थानों की भी पहचान की है जो इस बीमारी के जोखिम को बढ़ाते हैं। समस्या यह है कि इनमें से अधिकांश स्थानों में प्रोटीन बनाने के निर्देश नहीं होते, जो हमारे कोशिकाओं के कार्यवाहक होते हैं। इसके बजाय, वे उस क्षेत्र में स्थित हैं जिसे वैज्ञानिक "डार्क जीनोम" कहते हैं, जो डीएनए का एक विशाल क्षेत्र है जिसे कभी शांत या बेकार माना जाता था। बड़ा सवाल यह रहा है कि इन अंधेरे क्षेत्रों में क्या हो रहा है, और वे अग्न्याशय पर हमले को कैसे ट्रिगर करते हैं?

स्वतंत्र शोधकर्ताreza Anvaripour द्वारा किया गया एक नया अध्ययन इन रहस्यमय स्थानों में से एक पर रोशनी डालता है। क्रोमोसोम 6 पर स्थित, यह क्षेत्र टाइप 1 मधुमेह के लिए एक मजबूत जोखिम कारक के रूप में जाना जाता है, लेकिन अब तक कोई नहीं जानता था कि वास्तव में कौन सा जीन या अणु इसके खतरे के लिए जिम्मेदार है। शोधकर्ता ने एक विशिष्ट आनुवंशिक वेरिएंट (variant) पर ध्यान केंद्रित किया, जो डीएनए कोड में एक सूक्ष्म परिवर्तन है, जो इस बीमारी से जुड़ा हुआ है। मानव कोशिकाओं के सूजन संबंधी रासायनिक संकेतों (chemical signals of inflammation) के प्रति प्रतिक्रिया करने के तरीके को देखकर, अध्ययन ने एक छिपे हुए खिलाड़ी का खुलासा किया: एक लंबे आनुवंशिक पदार्थ का स्ट्रैंड जिसे SIMALR कहा जाता है। मैक्रोफेज नामक प्रतिरक्षा कोशिकाओं में पाया जाने वाला यह अणु, इस पहेली का एक प्रमुख हिस्सा प्रतीत होता है, जो संभावित रूप से यह समझाने का एक नया तरीका प्रदान करता है कि प्रतिरक्षा प्रणाली को शरीर पर हमला करने के लिए कैसे छला जाता है।

जांच की शुरुआत मानव अग्नाशयी कोशिकाओं को लेकर हुई, जो वे कोशिकाएं हैं जिन्हें टाइप 1 मधुमेह में नष्ट कर दिया जाता है, और उन्हें सूजन संबंधी रसायनों के एक मिश्रण (cocktail) के संपर्क में लाया गया। ये रसायन एक सक्रिय प्रतिरक्षा हमले के वातावरण की नकल करते हैं। शोधकर्ताओं ने फिर देखा कि कोशिकाएं कैसे प्रतिक्रिया करती हैं, विशेष रूप से डार्क जीनोम में होने वाले परिवर्तनों को देखते हुए। उन्होंने पाया कि जब ये कोशिकाएं सूजन के कारण तनाव में थीं, तो उन्होंने बड़ी संख्या में पहले से शांत आनुवंशिक स्ट्रैंड्स को सक्रिय कर दिया। उन चौवन (54) स्ट्रैंड्स में से जो सक्रिय हुए, एक अलग दिखाई दिया। यह SIMALR था, जो एक लंबा नॉन-कोडिंग आरएनए (non-coding RNA) अणु है, जो क्रोमोसोम पर ज्ञात जोखिम स्थल से केवल 59,000 अक्षरों की दूरी पर स्थित है।

जो चीज़ SIMALR को इतना दिलचस्प बनाती थी, वह इसका व्यवहार था। यह परीक्षण किए गए उन्नीस (19) सभी दाताओं में दिखाई दिया, और जब सूजन संबंधी रसायन मौजूद थे, तो यह मजबूती से सक्रिय हुआ। महत्वपूर्ण रूप से, यह अध्ययन किए जा रहे मधुमेह के प्रकार के लिए विशिष्ट था। जब शोधकर्ताओं ने टाइप 2 मधुमेह वाले लोगों की कोशिकाओं को देखा, जो एक अलग तरह की बीमारी है, तो SIMALR शांत रहा। यह सुझाव देता है कि यह अणु केवल तनाव के प्रति एक सामान्य प्रतिक्रिया नहीं है, बल्कि टाइप 1 मधुमेह के पीछे के तंत्र का एक विशिष्ट हिस्सा है। अध्ययन में यह भी पाया गया कि SIMALR कोशिका में दो प्रमुख स्विचों द्वारा नियंत्रित होता है, जिन्हें NF-kB और STAT3 के रूप में जाना जाता है, जो खतरों के प्रति प्रतिरक्षा प्रणाली के जवाब को नियंत्रित करने के लिए प्रसिद्ध हैं।

सबसे आश्चर्यजनक खोज तब हुई जब शोधकर्ताओं ने SIMALR अणु को और करीब से देखा। हालांकि इसे "नॉन-कोडिंग" के रूप में वर्गीकृत किया गया था, जिसका अर्थ है कि यह प्रोटीन बनाने के लिए नहीं बनाया गया था, अध्ययन ने भविष्यवाणी की कि यह वास्तव में माइक्रोपेप्टाइड्स (micropeptides) नामक प्रोटीन के छोटे टुकड़ों को बनाने के लिए संक्षिप्त निर्देश छिपाता है। शोधकर्ताओं ने कंप्यूटर मॉडल का उपयोग यह देखने के लिए किया कि क्या ये छोटे टुकड़े प्रतिरक्षा प्रणाली के तालों में फिट हो सकते हैं, विशेष रूप से HLA क्लास II अणुओं में, जो टाइप 1 मधुमेह में शामिल होने के लिए जाने जाते हैं। परिणाम चौंकाने वाले थे। मॉडलों ने भविष्यवाणी की कि इनमें से कई माइक्रोपेप्टाइड्स बीमारी से जुड़े प्रतिरक्षा तालों, विशेष रूप से DQ8 नामक एक प्रकार और DRB1*03:01 नामक दूसरे से मजबूती से जुड़ेंगे।

शायद सबसे महत्वपूर्ण बात यह है कि ये सूक्ष्म पेप्टाइड्स किसी भी ज्ञात लक्ष्यों जैसे नहीं दिखे। टाइप 1 मधुमेह में, प्रतिरक्षा प्रणाली आमतौर पर इंसुलिन बनाने वाली कोशिकाओं द्वारा बनाए गए विशिष्ट प्रोटीनों पर हमला करती है, जैसे कि स्वयं इंसुलिन या GAD65। शोधकर्ताओं ने अपने SIMALR पेप्टाइड्स की 1,900 से अधिक ज्ञात लक्ष्यों के डेटाबेस के साथ तुलना की और कोई मिलान नहीं पाया। यह सुझाव देता है कि SIMALR प्रतिरक्षा प्रणाली को एक पूरी तरह से नए प्रकार के लक्ष्य को प्रस्तुत कर सकता है, जो बीटा कोशिकाओं से नहीं बल्कि उनके आसपास की प्रतिरक्षा कोशिकाओं से आता है। इसका मतलब यह होगा कि प्रतिरक्षा प्रणाली एक अलग प्रकार के एंटीजन पर हमला कर रही है, जिससे बीमारी का ज्ञात दायरा बढ़ जाता है।

यह देखने के लिए कि क्या यह अणु वास्तविक दुनिया में मौजूद है, शोधकर्ताओं ने मानव रक्त के नमूनों से प्राप्त डेटा की जांच की। उन्होंने पाया कि SIMALR मोनोसाइट्स (monocytes) में मौजूद है, जो एक प्रकार की श्वेत रक्त कोशिका है जो मैक्रोफेज के रूप में कार्य करती है। हालांकि अणु रक्त में पता लगाने योग्य था, लेकिन इसके स्तर ने बड़े डेटासेट में टाइप 1 मधुमेह वाले लोगों को स्वस्थ लोगों से स्पष्ट रूप से अलग नहीं किया। हालांकि, लोगों के एक छोटे समूह में, जो बीमारी विकसित होने के शुरुआती चरणों में थे, SIMALR का स्तर अधिक दिखाई दिया, जिससे संकेत मिलता है कि यह रोग की शुरुआत के दौरान सबसे अधिक सक्रिय हो सकता है।

अध्ययन को एक महत्वपूर्ण बाधा का भी सामना करना पड़ा जब इसने वास्तविक ऊतकों (tissue) में इन सूक्ष्म पेप्टाइड्स को खोजने की कोशिश की। शोधकर्ताओं ने मानव अग्नाशयी कोशिकाओं में पाए जाने वाले पेप्टाइड्स के एक विशाल डेटाबेस की खोज की, लेकिन उन्हें SIMALR के टुकड़े नहीं मिले। यह नकारात्मक परिणाम अनिवार्य रूप से विफलता नहीं है; इसका मतलब संभवतः यह है कि पेप्टाइड्स इतनी कम मात्रा में या अग्न्याशय के भीतर इतने विशिष्ट प्रकार की कोशिका में उत्पादित होते हैं कि वे एक सामान्य खोज में पकड़े जाने के लिए बहुत दुर्लभ हैं। शोधकर्ता सुझाव देते हैं कि उन्हें खोजने के लिए, वैज्ञानिकों को पूरे अंग को मिलाने के बजाय विशेष रूप से अग्न्याशय के भीतर रहने वाली प्रतिरक्षा कोशिकाओं को देखना होगा।

लेख निष्कर्ष निकालता है कि SIMALR इस विशिष्ट आनुवंशिक जोखिम स्थल पर खोई हुई कड़ी होने का एक मजबूत उम्मीदवार है। यह एक ऐसा अणु है जो केवल तभी सक्रिय होता है जब प्रतिरक्षा प्रणाली सूजन की स्थिति में होती है, यह प्रतिरक्षा कोशिकाओं में पाया जाता है, और यह सूक्ष्म प्रोटीन अंश बनाता है जिनके प्रति प्रतिरक्षा प्रणाली टाइप 1 मधुमेह में प्रतिक्रिया करने के लिए जानी जाती है। हालांकि यह अध्ययन नए प्रयोगशाला प्रयोगों के बजाय कंप्यूटर विश्लेषण और मौजूदा डेटा पर आधारित है, फिर भी यह एक स्पष्ट और परीक्षण योग्य परिकल्पना प्रदान करता है। यह सुझाव देता है कि प्रतिरक्षा प्रणाली एक नए लक्ष्य पर हमला कर सकती है, जो इंसुलिन कोशिकाओं के बजाय मैक्रोफेज में रहता है। यह बीमारी को समझने के लिए एक नया दरवाजा खोलता है, जिससे ध्यान केवल नष्ट होने वाली कोशिकाओं से हटकर उन प्रतिरक्षा कोशिकाओं पर चला जाता है जो विनाश कर रही हैं। विज्ञान के लिए अगला कदम इस भविष्यवाणी को प्रयोगशाला में ले जाना और यह देखना है कि क्या ये सूक्ष्म पेप्टाइड्स वास्तव में टाइप 1 मधुमेह के रोगियों में प्रतिरक्षा प्रणाली को दिखाए जा रहे हैं।