Macrophage lncRNA SIMALR at TNFAIP3 risk locus encodes HLA class II-binding micropeptides in type 1 diabetes

Le diabète de type 1 est une affection dans laquelle le propre système immunitaire du corps attaque et détruit par erreur les cellules du pancréas qui produisent l'insuline. Depuis des décennies, les scientifiques savent que le code génétique d'une personne détient les indices expliquant pourquoi cela se produit. Bien que certains de ces indices se trouvent dans la célèbre région HLA, qui agit comme un centre de contrôle majeur du système immunitaire, les chercheurs ont également identifié des dizaines d'autres zones génétiques qui augmentent le risque de la maladie. Le problème est que la plupart de ces zones ne contiennent pas d'instructions pour fabriquer des protéines, les moteurs de nos cellules. Au lieu de cela, elles se situent dans ce que les scientifiques appellent le « génome sombre », une vaste zone de l'ADN qui était autrefois considérée comme silencieuse ou inutile. La grande question était : que se passe-t-il dans ces régions sombres, et comment déclenchent-elles une attaque contre le pancréas ?

Une nouvelle étude menée par le chercheur indépendant Reza Anvaripour met en lumière l'un de ces points mystérieux. Située sur le chromosome 6, cette zone est connue pour être un facteur de risque important pour le diabète de type 1, mais jusqu'à présent, personne ne savait exactement quel gène ou quelle molécule était responsable du danger. Le cherchenaire s'est concentré sur un variant génétique spécifique, un minuscule changement dans le code ADN, qui est lié à la maladie. En observant comment les cellules humaines réagissent aux signaux chimiques de l'inflammation, l'étude a découvert un acteur caché : un long brin de matériel génétique appelé SIMALR. Cette molécule, présente dans les cellules immunitaires appelées macrophages, semble être une pièce clé du puzzle, offrant potentiellement une nouvelle explication sur la façon dont le système immunitaire est trompé pour attaquer le corps.

L'enquête a commencé en prenant des cellules pancréatiques humaines, les cellules mêmes qui sont détruites dans le diabète de type 1, et en les exposant à un cocktail de substances chimiques inflammatoires. Ces substances chimiques imitent l'environnement d'une attaque immunitaire active. Les chercheurs ont ensuite observé comment les cellules réagissaient, en cherchant spécifiquement des changements dans le génome sombre. Ils ont découvert que lorsque ces cellules étaient stressées par l'inflammation, elles réveillaient un grand nombre de brins génétiques auparavant silencieux. Parmi les cinquante-quatre brins devenus actifs, l'un d'eux se distinguait. C'était SIMALR, une molécule d'ARN long non codant située à seulement 59 000 lettres du point de risque connu sur le chromosome.

Ce qui rendait SIMALR si intéressant était son comportement. Elle apparaissait chez chacun des dix-neuf donneurs testés, s'activant fortement dès que les substances chimiques inflammatoires étaient présentes. De manière cruciale, cette réaction était spécifique au type de diabète étudié. Lorsque les chercheurs ont examiné des cellules provenant de personnes atteintes de diabète de type 2, une autre forme de la maladie, SIMALR est restée silencieuse. Cela suggère que la molécule n'est pas seulement une réponse générale au stress, mais une partie spécifique du mécanisme derrière le diabète de type 1. L'étude a également trouvé que SIMALR est régulée par deux interrupteurs majeurs de la cellule, connus sous les noms de NF-kB et STAT3, qui sont célèbres pour contrôler la façon dont le système immunitaire répond aux menaces.

La découverte la plus surprenante est survenue lorsque les chercheurs ont examiné de plus près la molécule SIMALR elle-même. Bien qu'elle soit classée comme « non codante », ce qui signifie qu'elle n'est pas censée fabriquer des protéines, l'étude a prédit qu'elle cache en réalité de courtes instructions pour fabriquer de minuscules morceaux de protéines appelés micropeptides. Les chercheurs ont utilisé des modèles informatiques pour voir si ces minuscules morceaux pouvaient s'insérer dans les serrures du système immunitaire, spécifiquement les molécules HLA de classe II qui sont connues pour être impliquées dans le diabète de type 1. Les résultats étaient frappants. Les modèles ont prédit que plusieurs de ces micropeptides se lieraient étroitement aux serrures immunitaires associées à la maladie, particulièrement un type appelé DQ8 et un autre appelé DRB1*03:01.

Peut-être plus important encore, ces minuscules peptides ne ressemblaient à aucune des cibles connues de l'attaque immunitaire. Dans le diabète de type 1, le système immunitaire attaque généralement des protéines spécifiques produites par les cellules productrices d'insuline, telles que l'insuline elle-même ou la GAD65. Les chercheurs ont comparé les peptides de SIMALR à une base de données de plus de 1 900 cibles connues et n'ont trouvé aucune correspondance. Cela suggère que SIMALR pourrait présenter un tout nouveau type de cible au système immunitaire, une cible qui ne provient pas des cellules bêta elles-mêmes, mais des cellules immunitaires qui les entourent. Cela signifierait que le système immunitaire attaque un type d'antigène différent, élargissant ainsi la portée connue de la maladie.

Pour voir si cette molécule existe dans le monde réel, les chercheurs ont vérifié les données provenant d'échantillons de sang humain. Ils ont découvert que SIMALR est présente dans les monocytes, un type de globule blanc qui agit comme un macrophage. Bien que la molécule ait été détectable dans le sang, ses niveaux n'ont pas clairement permis de distinguer les personnes atteintes de diabète de type 1 des personnes en bonne santé dans les grands ensembles de données examinés. Cependant, dans un groupe plus restreint de personnes qui étaient aux premiers stades de développement de la maladie, les niveaux de SIMALR semblaient plus élevés, suggérant qu'elle pourrait être plus active lors de l'apparition de la pathologie.

L'étude a également été confrontée à un obstacle important lorsqu'elle a tenté de trouver ces minuscules peptides dans des tissus réels. Les chercheurs ont fouillé une base de données massive de peptides trouvés dans les cellules pancréatiques humaines, mais ils n'y ont trouvé aucun fragment de SIMALR. Ce résultat négatif n'est pas nécessairement un échec ; cela signifie probablement que les peptides sont produits en quantités si infimes ou dans un type de cellule si spécifique au sein du pancréas qu'ils sont trop rares pour être captés dans une recherche générale. Les chercheurs suggèrent que pour les trouver, les scientifiques devraient regarder spécifiquement les cellules immunitaires vivant à l'intérieur du pancréas, plutôt que l'organe entier mélangé.

L'article conclut que SIMALR est un candidat sérieux pour être le chaînon manquant à ce point de risque génétique spécifique. C'est une molécule qui ne s'active que lorsque le système immunitaire est dans un état d'inflammation, elle est présente dans les cellules immunitaires, et elle produit de minuscules fragments protéiques auxquels le système immunitaire est connu pour réagir dans le cas du diabète de type 1. Bien que l'étude soit basée sur des analyses informatiques et des données existantes plutôt que sur de nouvelles expériences de laboratoire, elle fournit une hypothèse claire et testable. Elle suggère que le système immunitaire pourrait attaquer une nouvelle cible, qui réside dans les macrophages plutôt que dans les cellules produisant l'insuline. Cela ouvre une nouvelle porte pour la compréhension de la maladie, déplaçant le focus non plus seulement sur les cellules qui sont détruites, mais sur les cellules immunitaires qui effectuent la destruction. La prochaine étape pour la science est de tester cette prédiction en laboratoire et de voir si ces minuscules peptides sont effectivement présentés au système immunitaire chez les patients atteints de diabète de type 1.