Macrophage lncRNA SIMALR at TNFAIP3 risk locus encodes HLA class II-binding micropeptides in type 1 diabetes

Typ-1-Diabetes ist eine Erkrankung, bei der das körpereigene Immunsystem fälschlicherweise die Zellen in der Bauchspeicheldrüse angreift und zerstört, die Insulin produzieren. Seit Jahrzehnten wissen Wissenschaftler, dass der genetische Code eines Menschen die Hinweise darauf enthält, warum dies geschieht. Während einige dieser Hinweise im berühmten HLA-Bereich zu finden sind, der wie ein zentrales Kontrollzentrum des Immunsystems fungiert, haben Forscher auch Dutzende anderer genetischer Stellen identifiziert, die das Risiko für die Krankheit erhöhen. Das Problem ist jedoch, dass die meisten dieser Stellen keine Anweisungen für die Herstellung von Proteinen enthalten, den Arbeitspferden unserer Zellen. Stattdessen liegen sie in dem, was Wissenschaftler das „dunkle Genom“ nennen, einem riesigen Bereich der DNA, der einst als still oder nutzlos galt. Die große Frage war bisher: Was geschieht in diesen dunklen Regionen, und wie lösen sie einen Angriff auf die Bauchspeicheldrüse aus?

Eine neue Studie des unabhängigen Forschers Reza Anvaripour wirft Licht auf einen dieser geheimnisvollen Punkte. Dieser Bereich auf Chromosom 6 ist als starker Risikofaktor für Typ-1-Diabetes bekannt, aber bis jetzt wusste niemand genau, welches Gen oder Molekül für die Gefahr verantwortlich ist. Der Forscher konzentrierte sich auf eine spezifische genetische Variante, eine winzige Änderung im DNA-Code, die mit der Krankheit verknüpft ist. Durch die Untersuchung der Art und Weise, wie menschliche Zellen auf die chemischen Signale von Entzündungen reagieren, entdeckte die Studie einen verborgenen Akteur: einen langen Strang aus genetischem Material namens SIMALR. Dieses Molekül, das in Immunzellen namens Makrophagen vorkommt, scheint ein Schlüsselstück des Puzzles zu sein, das potenziell eine neue Erklärung dafür bietet, wie das Immunsystem dazu verleitet wird, den Körper anzugreifen.

Die Untersuchung begann damit, menschliche Pankreaszellen, also genau jene Zellen, die bei Typ-1-Diabetes zerstört werden, einem Cocktail aus entzündlichen Chemikalien auszusetzen. Diese Chemikalien ahmen die Umgebung eines aktiven Immunangriffs nach. Die Forscher beobachteten dann, wie die Zellen reagierten, und suchten speziell nach Veränderungen im dunklen Genom. Sie fanden heraus, dass eine große Anzahl zuvor stiller genetischer Stränge „aufwachte“, wenn diese Zellen durch Entzündungen gestresst wurden. Unter den vierundfünfzig Strängen, die aktiv wurden, stach einer besonders hervor. Es war SIMALR, ein langes, nicht-codierendes RNA-Molekül, das nur 59.000 Buchstaben vom bekannten Risikopunkt auf dem Chromosom entfernt liegt.

Was SIMALR so interessant machte, war sein Verhalten. Es trat bei jedem einzelnen der neunzehn getesteten Spender auf und wurde immer dann stark aktiviert, wenn die entzündlichen Chemikalien vorhanden waren. Entscheidend war, dass diese Reaktion spezifisch für die untersuchte Diabetesart war. Als die Forscher Zellen von Menschen mit Typ-2-Diabetes, einer anderen Form der Erkrankung, untersuchten, blieb SIMALR stumm. Dies deutet darauf hin, dass das Molekül nicht nur eine allgemeine Reaktion auf Stress ist, sondern ein spezifischer Teil des Mechanismus hinter Typ-1-Diabetes. Die Studie fand auch heraus, dass SIMALR durch zwei große Schalter in der Zelle reguliert wird, die als NF-kB und STAT3 bekannt sind und die berühmte Kontrolle darüber ausüben, wie das Immunsystem auf Bedrohungen reagiert.

Die überraschendste Entdeckung kam, als die Forscher das SIMALR-Molekül selbst genauer untersuchten. Obwohl es als „nicht-codierend“ klassifiziert wurde, was bedeutet, dass es eigentlich keine Proteine herstellen sollte, sagte die Studie voraus, dass es tatsächlich kurze Anweisungen für die Herstellung winziger Proteinfragmente, sogenannter Mikropeptide, verbirgt. Die Forscher nutzten Computermodelle, um zu sehen, ob diese winzigen Fragmente in die „Schlösser“ des Immunsystems passen könnten, insbesondere in die HLA-Klasse-II-Moleküle, die bekanntermaßen an Typ-1-Diabetes beteiligt sind. Die Ergebnisse waren beeindruckend. Die Modelle sagten voraus, dass mehrere dieser Mikropeptide fest an die mit der Krankheit assoziierten Immun-Schlösser binden würden, insbesondere an einen Typ namens DQ8 und einen weiteren namens DRB1*03:01.

Vielleicht am wichtigsten ist, dass diese winzigen Peptide nicht wie die bekannten Ziele des Immunangriffs aussah. Bei Typ-1-Diabetes greift das Immunsystem normalerweise spezifische Proteine an, die von den insulinproduzierenden Zellen gemacht werden, wie etwa das Insulin selbst oder GAD65. Die Forscher verglichen die SIMALR-Peptide mit einer Datenbank von über 1.900 bekannten Zielstrukturen und fanden keine Übereinstimmungen. Dies deutet darauf hin, dass SIMALR ein völlig neues Ziel für das Immunsystem präsentieren könnte, eines, das nicht von den Beta-Zellen selbst stammt, sondern von den sie umgebenden Immunzellen. Dies würde bedeuten, dass das Immunsystem ein anderes Antigen angreift, was den bekannten Umfang der Krankheit erweitert.

Um zu prüfen, ob dieses Molekül in der realen Welt existiert, überprüften die Forscher Daten aus menschlichen Blutproben. Sie fanden heraus, dass SIMALR in Monozyten vorhanden ist, einer Art von weißen Blutkörperchen, die als Makrophagen fungieren. Obwohl das Molekül im Blut nachweisbar war, unterschieden seine Werte die Menschen mit Typ-1-Diabetes nicht eindeutig von gesunden Menschen in den großen Datensätzen, die sie untersuchten. In einer kleineren Gruppe von Menschen, die sich jedoch in den frühen Stadien der Entwicklung der Krankheit befanden, schienen die SIMALR-Werte jedoch höher zu sein, was darauf hindeutet, dass es während des Ausbruchs der Erkrankung am aktivsten sein könnte.

Die Studie stand auch vor einer erheblichen Hürde, als sie versuchte, diese winzigen Peptide in tatsächlichem Gewebe zu finden. Die Forscher durchsuchten eine riesige Datenbank von Peptiden, die in menschlichen Pankreaszellen gefunden wurden, fanden jedoch keine SIMALR-Fragmente. Dieses negative Ergebnis ist nicht unbedingt ein Scheitern; es bedeutet wahrscheinlich, dass die Peptide in so geringen Mengen oder in einer so spezifischen Art von Zelle innerhalb der Bauchspeicheldrüse produziert werden, dass sie in einer allgemeinen Suche zu selten sind, um erfasst zu werden. Die Forscher legen nahe, dass Wissenschaftler, um sie zu finden, gezielt nach den Immunzellen suchen müssten, die in der Bauchspeicheldrüse leben, anstatt das gesamte Organ gemischt zu betrachten.

Das Paper kommt zu dem Schluss, dass SIMALR ein starker Kandidat dafür ist, das fehlende Bindeglied an diesem spezifischen genetischen Risikopunkt zu sein. Es ist ein Molekül, das nur aktiviert wird, wenn das Immunsystem in einem Zustand der Entzündung ist, es kommt in Immunzellen vor und es produziert winzige Proteinfragmente, auf die das Immunsystem bei Typ-1-Diabetes bekanntlich reagiert. Obwohl die Studie auf Computeranalysen und bestehenden Daten basiert und nicht auf neuen Laborexperimenten, liefert sie eine klare und testbare Hypothese. Sie legt nahe, dass das Immunsystem ein neues Ziel angreift, eines, das in den Makrophagen lebt und nicht in den Insulinzellen. Dies öffnet eine neue Tür für das Verständnis der Krankheit, indem der Fokus von den Zellen, die zerstört werden, auf die Immunzellen verschoben wird, die die Zerstörung durchführen. Der nächste Schritt für die Wissenschaft besteht darin, diese Vorhersage im Labor zu testen und zu sehen, ob diese winzigen Peptide tatsächlich den Patienten mit Typ-1-Diabetes präsentiert werden.