Macrophage lncRNA SIMALR at TNFAIP3 risk locus encodes HLA class II-binding micropeptides in type 1 diabetes

O diabetes tipo 1 é uma condição em que o próprio sistema imunológico do corpo ataca e destrói erroneamente as células no pâncreas que produzem insulina. Por décadas, os cientistas souberam que o código genético de uma pessoa contém as pistas de por que isso acontece. Embora algumas dessas pistas sejam encontradas na famosa região HLA, que atua como um grande centro de controle para o sistema imunológico, pesquisadores também identificaram dezenas de outros pontos genéticos que aumentam o risco da doença. O problema é que a maioria desses pontos não contém instruções para fabricar proteínas, as ferramentas de trabalho de nossas células. Em vez disso, eles se situam no que os cientistas chamam de "genoma escuro", uma vasta área do DNA que antes era considerada silenciosa ou inútil. A grande questão tem sido: o que está acontecendo nessas regiões escuras e como elas desencadeiam um ataque ao pâncreas?

Um novo estudo do pesquisador independente Reza Anvaripour lança luz sobre um desses misteriosos pontos. Localizado no cromossomo 6, esta área é conhecida por ser um forte fator de risco para o diabetes tipo 1, mas até agora, ninguém sabia exatamente qual gene ou molécula era responsável pelo perigo. O pesquisador focou em uma variante genética específica, uma pequena mudança no código de DNA, que está ligada à doença. Ao observar como as células humanas respondem aos sinais químicos de inflamação, o estudo descobriu um jogador oculto: uma longa fita de material genético chamada SIMALR. Esta molécula, encontrada em células imunológicas chamadas macrófagos, parece ser uma peça fundamental do quebra-cabeça, oferecendo potencialmente uma nova explicação para como o sistema imunológico é enganado para atacar o próprio corpo.

A investigação começou pegando células pancreáticas humanas, as mesmas células que são destruídas no diabetes tipo 1, e expondo-as a um coquetel de substâncias químicas inflamatórias. Essas substâncias químicas mimetizam o ambiente de um ataque imunológico ativo. Os pesquisadores então observaram como as células reagiam, especificamente procurando por mudanças no genoma escuro. Eles descobriram que, quando essas células eram estressadas pela inflamação, elas despertavam um grande número de fitas genéticas anteriormente silenciosas. Entre as cinquenta e quatro fitas que se tornaram ativas, uma se destacou. Era o SIMALR, uma molécula de RNA não codificante longa, localizada a apenas 59.000 letras de distância do conhecido ponto de risco no cromossomo.

O que tornou o SIMALR tão interessante foi seu comportamento. Ele apareceu em cada um dos dezenove doadores testados, ativando-se fortemente sempre que as substâncias químicas inflamatórias estavam presentes. Crucialmente, essa reação era específica para o tipo de diabetes estudado. Quando os pesquisadores observaram células de pessoas com diabetes tipo 2, uma forma diferente da doença, o SIMALR permaneceu silencioso. Isso sugere que a molécula não é apenas uma resposta geral ao estresse, mas uma parte específica do mecanismo por trás do diabetes tipo 1. O estudo também descobriu que o SIMALR é regulado por dois interruptores principais na célula, conhecidos como NF-kB e STAT3, que são famosos por controlar como o sistema imunológico responde a ameaças.

A descoberta mais surpreendente veio quando os pesquisadores olharam mais de perto para a própria molécula de SIMALR. Embora fosse classificada como "não codificante", significando que não deveria produzir proteínas, o estudo previu que ela na verdade esconde instruções curtas para a produção de minúsculas partes de proteínas chamadas micropeptídeos. Os pesquisadores usaram modelos computacionais para ver se essas pequenas partes poderiam se encaixar nas fechaduras do sistema imunológico, especificamente nas moléculas de HLA classe II, que são conhecidas por estarem envolvidas no diabetes tipo 1. Os resultados foram impressionantes. Os modelos previram que vários desses micropeptídeos se ligariam firmemente às fechaduras imunológicas associadas à doença, particularmente um tipo chamado DQ8 e outro chamado DRB1*03:01.

Talvez o mais importante seja que esses pequenos peptídeos não pareciam nenhum dos alvos conhecidos do ataque imunológico. No diabetes tipo 1, o sistema imunológico geralmente ataca proteínas específicas produzidas pelas células produtoras de insulina, como a própria insulina ou a GAD65. Os pesquisadores compararam os peptídeos do SIMALR contra um banco de dados de mais de 1.900 alvos conhecidos e não encontraram correspondências. Isso sugere que o SIMALR pode estar apresentando um tipo completamente novo de alvo ao sistema imunológico, um que não vem das próprias células beta, mas das células imunológicas que as cercam. Isso significaria que o sistema imunológico está atacando um tipo diferente de antígeno, expandindo o escopo conhecido da doença.

Para ver se essa molécula existe no mundo real, os pesquisadores verificaram dados de amostras de sangue humano. Eles descobriram que o SIMALR está presente em monócitos, um tipo de glóbulo branco que atua como um macrófago. Embora a molécula fosse detectável no sangue, seus níveis não separavam claramente pessoas com diabetes tipo 1 de pessoas saudáveis nos grandes conjuntos de dados que examinaram. No entanto, em um grupo menor de pessoas que estavam nos estágios iniciais do desenvolvimento da doença, os níveis de SIMALR pareceram mais altos, sugerindo que ele pode estar mais ativo durante o início da condição.

O estudo também enfrentou um obstáculo significativo ao tentar encontrar esses pequenos peptídeos em tecidos reais. Os pesquisadores buscaram em um banco de dados massivo de peptídeos encontrados em células pancreáticas humanas, mas não encontraram nenhuma parte do SIMALR. Este resultado negativo não é necessariamente uma falha; provavelmente significa que os peptídeos são produzidos em quantidades tão pequenas ou em um tipo tão específico de célula dentro do pâncreas que são raros demais para serem capturados em uma busca geral. Os pesquisadores sugerem que, para encontrá-los, os cientistas precisariam olhar especificamente para as células imunológicas que vivem dentro do pâncreas, em vez do órgão inteiro misturado.

O artigo conclui que o SIMALR é um forte candidato a ser o elo perdido nesse ponto específico de risco genético. É uma molécula que liga-se apenas quando o sistema imunológico está em um estado de inflamação, é encontrada em células imunológicas e produz pequenos fragmentos de proteína que o sistema imunológico é conhecido por reagir no diabetes tipo 1. Embora o estudo seja baseado em análise computacional e dados existentes, em vez de novos experimentos laboratoriais, ele fornece uma hipótese clara e testável. Sugere que o sistema imunológico pode estar atacando um novo alvo, um que vive nos macrófagos em vez das células de insulina. Isso abre uma nova porta para a compreensão da doença, mudando o foco não apenas para as células que estão sendo destruídas, mas para as células imunológicas que estão realizando a destruição. O próximo passo para a ciência é levar essa previsão para o laboratório e verificar se esses pequenos peptídeos estão, de fato, sendo apresentados ao sistema imunológico em pacientes com diabetes tipo 1.