Macrophage lncRNA SIMALR at TNFAIP3 risk locus encodes HLA class II-binding micropeptides in type 1 diabetes

La diabetes tipo 1 es una afección en la que el propio sistema inmunológico del cuerpo ataca y destruye erróneamente las células del páncreas que producen insulina. Durante décadas, los científicos han sabido que el código genético de una persona contiene las pistas de por qué sucede esto. Si bien algunas de estas pistas se encuentran en la famosa región HLA, que actúa como un centro de control principal para el sistema inmunológico, los investigadores también han identificado docenas de otros puntos genéticos que aumentan el riesgo de la enfermedad. El problema es que la mayoría de estos puntos no contienen instrucciones para fabricar proteínas, las unidades de trabajo de nuestras células. En su lugar, se encuentran en lo que los científicos llaman el "genoma oscuro", una vasta área del ADN que alguna vez se consideró silenciosa o inútil. La gran pregunta ha sido: ¿qué está sucediendo en estas regiones oscuras y cómo desencadenan un ataque al páncreas?

Un nuevo estudio realizado por el investigador independiente Reza Anvaripour arroja luz sobre uno de estos misteriosos puntos. Ubicado en el cromosoma 6, esta área es conocida por ser un fuerte factor de riesgo para la diabetes tipo 1, pero hasta ahora, nadie sabía exactamente qué gen o molécula era responsable del peligro. El investigador se centró en una variante genética específica, un diminuto cambio en el código de ADN, que está vinculada a la enfermedad. Al observar cómo responden las células humanas a las señales químicas de la inflamación, el estudio descubrió un actor oculto: una larga cadena de material genético llamada SIMALR. Esta molécula, que se encuentra en células inmunitarias llamadas macrófagos, parece ser una pieza clave del rompecabezas, ofreciendo potencialmente una nueva explicación de cómo el sistema inmunológico es engañado para atacar al cuerpo.

La investigación comenzó tomando células pancreáticas humanas, las mismas células que son destruidas en la diabetes tipo 1, y exponiéndolas a un cóctel de sustancias químicas inflamatorias. Estas sustancias químicas imitan el entorno de un ataque inmunológico activo. Los investigadores observaron entonces cómo reaccionaban las células, buscando específicamente cambios en el genoma oscuro. Descubrieron que, cuando estas células eran estresadas por la inflamación, despertaban un gran número de cadenas genéticas previamente silenciosas. Entre las cincuenta y cuatro cadenas que se activaron, una destacó. Era SIMALR, una molécula de ARN largo no codificante ubicada a solo 59,000 letras de distancia del conocido punto de riesgo en el cromosoma.

Lo que hizo que SIMALR fuera tan interesante fue su comportamiento. Apareció en cada uno de los diecinueve donantes analizados, activándose fuertemente siempre que las sustancias químicas inflamatorias estaban presentes. Crucialmente, esta reacción fue específica para el tipo de diabetes estudiado. Cuando los investigadores observaron células de personas con diabetes tipo 2, una forma diferente de la enfermedad, SIMALR permaneció silenciosa. Esto sugiere que la molécula no es solo una respuesta general al estrés, sino una parte específica del mecanismo detrás de la diabetes tipo 1. El estudio también encontró que SIMALR está regulada por dos interruptores principales en la célula, conocidos como NF-kB y STAT3, que son famosos por controlar cómo el sistema inmunológico responde a las amenazas.

El descubrimiento más sorprendente ocurrió cuando los investigadores examinaron más de cerca la propia molécula SIMAL리가. Aunque estaba clasificada como "no codificante", lo que significa que no debería fabricar proteínas, el estudio predijo que en realidad esconde instrucciones cortas para fabricar piezas diminutas de proteína llamadas micropéptidos. Los investigadores utilizaron modelos informáticos para ver si estas piezas diminutas podrían encajar en las cerraduras del sistema inmunológico, específicamente en las moléculas HLA de clase II, que se sabe que están involucradas en la diabetes tipo 1. Los resultados fueron impactantes. Los modelos predijeron que varios de estos micropéptidos se unirían estrechamente a las cerraduras inmunitarias asociadas con la enfermedad, particularmente a un tipo llamado DQ8 y otro llamado DRB1*03:01.

Quizás lo más importante es que estos diminutos péptidos no parecían ninguno de los objetivos conocidos del ataque inmunológico. En la diabetes tipo 1, el sistema inmunológico suele atacar proteínas específicas producidas por las células que fabrican insulina, como la propia insulina o la GAD65. Los investigadores compararon los péptidos de SIMALR con una base de datos de más de 1,900 objetivos conocidos y no encontraron coincidencias. Esto sugiere que SIMALR podría estar presentando un tipo de objetivo completamente nuevo al sistema inmunológico, uno que no proviene de las propias células beta, sino de las células inmunitarias que las rodean. Esto significaría que el sistema inmunológico está atacando un tipo de antígeno diferente, ampliando el alcance conocido de la enfermedad.

Para ver si esta molécula existe en el mundo real, los investigadores revisaron datos de muestras de sangre humana. Encontraron que SIMALR está presente en los monocitos, un tipo de glóbulo blanco que actúa como un macrófago. Aunque la molécula era detectable en la sangre, sus niveles no separaban claramente a las personas con diabetes tipo 1 de las personas sanas en los grandes conjuntos de datos que examinaron. Sin embargo, en un grupo más pequeño de personas que se encontraban en las primeras etapas del desarrollo de la enfermedad, los niveles de SIMALR parecían más altos, lo que sugiere que podría estar más activo durante el inicio de la condición.

El estudio también enfrentó un obstáculo significativo cuando intentó encontrar estos diminutos péptidos en tejido real. Los investigadores buscaron en una base de datos masiva de péptidos encontrados en células pancreáticas humanas, pero no encontraron ninguna pieza de SIMALR. Este resultado negativo no es necesariamente un fracaso; probablemente significa que los péptidos se producen en cantidades tan pequeñas o en un tipo de célula tan específico dentro del páncreas que son demasiado raros para ser captados en una búsqueda general. Los investigadores sugieren que, para encontrarlos, los científicos tendrían que buscar específicamente las células inmunitarias que viven dentro del páncreas, en lugar de todo el órgano mezclado.

El artículo concluye que SIMALR es un fuerte candidato para ser el eslabón perdido en este punto de riesgo genético específico. Es una molécula que se activa solo cuando el sistema inmunológico está en un estado de inflamación, se encuentra en células inmunitarias y produce fragmentos de proteínas diminutos ante los cuales el sistema inmunológico es conocido por reaccionar en la diabetes tipo 1. Si bien el estudio se basa en análisis computacionales y datos existentes en lugar de nuevos experimentos de laboratorio, proporciona una hipótesis clara y comprobable. Sugiere que el sistema inmunológico podría estar atacando un nuevo objetivo, uno que vive en los macrófagos en lugar de en las células de la insulina. Esto abre una nueva puerta para la comprensión de la enfermedad, desplazando el enfoque no solo hacia las células que están siendo destruidas, sino hacia las células inmunitarias que están realizando la destrucción. El siguiente paso para la ciencia es llevar esta predicción al laboratorio y ver si estos diminutos péptidos están siendo efectivamente presentados al sistema inmunológico en pacientes con diabetes tipo 1.