Macrophage lncRNA SIMALR at TNFAIP3 risk locus encodes HLA class II-binding micropeptides in type 1 diabetes
本研究鉴定出 SIMALR，这是一种位于 TNFAIP3 风险位点的 1 型糖尿病特异性长链非编码 RNA，它在巨噬细胞中受炎症细胞因子诱导，并编码能够结合 HLA II 类分子的微肽，从而暗示了该疾病中一种新型的非 β 细胞抗原机制。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
1型糖尿病是一种由于人体自身的免疫系统错误地攻击并破坏胰腺中制造胰岛素的细胞而导致的疾病。几十年来，科学家们一直知道一个人的遗传密码包含了为什么会发生这种情况的线索。虽然其中一些线索存在于著名的HLA区域（该区域充当免疫系统的主要控制中心），但研究人员还发现了数十个其他会增加患病风险的遗传位点。问题在于，这些位点中的大多数并不包含制造蛋白质（细胞的劳动力）的指令。相反，它们位于科学家所谓的“暗基因组”中，这是一个曾被认为沉默或无用的广阔DNA区域。一个巨大的疑问一直是：这些黑暗区域正在发生什么，以及它们是如何触发对胰腺的攻击的？
独立研究员Reza Anvaripour的一项新研究为其中一个神秘的位点照亮了光芒。这个位于6号染色体上的区域已知是1型糖尿病的一个强风险因素，但直到现在，还没有人确切知道究竟是哪个基因或分子负责这种危险。研究人员专注于一种特定的遗传变异——即DNA代码中的一个微小变化，它与该疾病相关联。通过观察人类细胞对炎症化学信号的反应，该研究发现了一个隐藏的角色：一种被称为SIMALR的长链遗传物质。这种分子存在于被称为巨噬细胞的免疫细胞中，它似乎是拼图的关键一环，可能为免疫系统如何被误导去攻击自身提供了新的解释。
调查始于提取人类胰腺细胞（正是这些细胞在1型糖尿病中被破坏），并将它们暴露在一种炎症化学物质的混合物中。这些化学物质模拟了活跃免疫攻击的环境。研究人员随后观察了细胞的反应，特别是寻找暗基因组中的变化。他们发现，当这些细胞受到炎症压力时，大量此前沉默的遗传链被唤醒了。在变得活跃的54条遗传链中，有一个脱颖而出。那就是SIMALR，一个位于距离染色体上已知风险位点仅59,000个字母之外的长链非编码RNA分子。
SIMALR之所以如此有趣，是因为它的行为特征。它出现在测试的所有19名捐赠者的细胞中，每当存在炎症化学物质时，它就会强烈地开启。至关重要的是，这种反应是针对所研究的糖尿病类型的。当研究人员观察患有另一种疾病——2型糖尿病的人的细胞时，SIMALR保持沉默。这表明该分子不仅仅是对压力的普遍反应，而是1型糖尿病机制中的一个特定部分。研究还发现，SIMALR受细胞中两个主要开关的调节，这两个开关被称为NF-kB和STAT3，它们以控制免疫系统如何应对威胁而闻名。
最令人惊讶的发现出现在研究人员仔细观察SIMALR分子本身时。尽管它被归类为“非编码”，意味着它不应该制造蛋白质，但研究预测它实际上隐藏了制造微肽（tiny pieces of protein）的简短指令。研究人员使用计算机模型来观察这些微小的片段是否能放入免疫系统的“锁”中，特别是与1型糖尿病相关的HLA II类分子。结果非常惊人。模型预测，其中几种微肽会与与该疾病相关的免疫锁紧密结合，特别是名为DQ8和DRB1*03:01的类型。
或许最重要的一点是，这些微小的肽看起来并不像已知的免疫攻击目标。在1型糖尿病中，免疫系统通常攻击胰岛素分泌细胞制造的特定蛋白质，例如胰岛素本身或GAD65。研究人员将SIMALR肽与超过1,900个已知目标的数据库进行了对比，发现没有匹配项。这表明SIMALR可能正在向免疫系统展示一种全新的目标，这种目标并非来自β细胞本身，而是来自围绕在它们周围的免疫细胞。这意味着免疫系统正在攻击一种不同类型的抗原，从而扩大了该疾病已知的范围。
为了验证这种分子在现实世界中是否存在，研究人员检查了人类血液样本的数据。他们发现SIMALR存在于单核细胞中，这是一种充当巨噬细胞的白细胞类型。虽然在大型数据集中可以检测到该分子，但其水平并未能清晰地将1型糖尿病患者与健康人群区分开来。然而，在在一小组处于疾病早期阶段的人群中，SIMALR的水平显得更高，暗示它可能在疾病发作期间最为活跃。
研究在尝试于实际组织中寻找这些微小肽时也面临了重大障碍。研究人员搜索了一个庞大的、关于人类胰腺细胞中存在的肽的数据库，但并未找到任何SIMALR片段。这一负面结果并不一定意味着失败；它很可能意味着这些肽产生得如此之少，或者处于胰腺内如此特定的细胞类型中，以至于在一般的搜索中太罕见而无法被捕捉到。研究人员建议，为了找到它们，科学家需要专门观察生活在胰腺内部的免疫细胞，而不是将整个器官混合在一起进行观察。
论文总结道，SIMALR是这个特定遗传风险位点缺失环节的一个强力候选者。它是一个只在免疫系统处于炎症状态时才会被激活的分子，它存在于免疫细胞中，并且产生免疫系统在1型糖尿病中已知会产生反应的微小蛋白质片段。虽然这项研究是基于计算机分析和现有数据而非新的实验室实验，但它提供了一个清晰且可测试的假设。它表明免疫系统可能正在攻击一个新的目标，这个目标存在于巨噬细胞中，而不是胰岛素细胞中。这为理解该疾病打开了一扇新的大门，将关注点从仅仅是被破坏的细胞转移到了正在进行破坏的免疫细胞上。科学界的下一步是将在这些预测带入实验室，观察这些微小肽是否确实在1型糖尿病患者体内被展示给了免疫系统。
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