An oncolytic reovirus-based platform amenable to oral vaccination

لطالما كانت اللقاحات أقوى أداة يمتلكها البشر ضد الأمراض المعدية والسرطان، ومع ذلك، فإن تقديمها غالبًا ما يعتمد على الإبر والتبريد، مما يخلق عوائق أمام الناس في المناطق النائية أو أولئك الذين يخشون الحقن. علاوة على ذلك، فإن العديد من اللقاحات القياسية مصممة للانتقال عبر مجرى الدم لتوليد دفاع شامل في الجسم، لكنها غالبًا ما تكافح لإنشاء درع قوي عند نقاط دخول الجسم، مثل بطانة الأمعاء أو الرئتين، حيث تهاجم العديد من الفيروسات لأول مرة وحيث يبدأ بعض أنواع السرطان بشكل متكرر. لقد بحث العلماء عن طريقة لتحفيز استجابة مناعية قوية عن طريق الفم، وهي وسيلة ستكون سهلة الإعطاء وتستهدف بشكل طبيعي تلك الأسطح المخاطية الضعيفة، لكن البيئة القاسية للجهاز الهضمي جعلت هذا تحديًا هندسيًا صعبًا.

في دراسة جديدة، طور باحثون حلاً واعدًا باستخدام فيروس متكيف طبيعيًا للبقاء على قيد الحياة في الأمعاء البشرية. لقد قاموا بهندسة نسخة غير ضارة من "فيروس ري" (reovirus)، وهو فيروس يصيب الأمعاء بشكل طبيعي، ليعمل كمركبة توصيل لتعليمات محددة لمكافحة الأمراض. ومن خلال استبدال جزء من الغلاف الخارجي للفيروس الذي يساعده عادةً على الالتصاق بالخلايا، استبدلوه بقطع من بروتينات من تهديدات أخرى، مثل بروتين نموذج للسرطان أو جزء من فيروس كورونا. تم تصميم هذا الفيروس المعدل ليكون آمنًا، بحيث لا يسبب المرض لدى الأشخاص الأصحاء، ولكنه قوي بما يكفي لإيقاظ الجهاز المناعي. وجد الباحثون أنه عند إعطاء هذا الفيروس عن طريق الفم، فقد نجح في التنقل عبر المعدة والأمعاء لتدريب الخلايا المناعية في الجسم، مما خلق نظام دفاع مزدوج حمى من كل من الفيروس المحدد الذي يحمله والسرطان الذي تمت برمجة الفيروس لاستهدافه.

بدأ الفريق بأخذ شكل حي وضعيف من فيروس "ري" المعروف باسم T3D وإعادة برمجة سطحه وراثيًا. لقد قاموا بإزالة قسم محدد من البروتين الخارجي للفيروس، والذي يعمل عادةً كمفتاح لفتح الخلايا، وأدرجوا تعليمات جينية لمستضدات غريبة مكانه. شملت هذه المستضدات "أوفالبومين" (ovalbumin)، وهو بروتين شائع يستخدم في الأبحاث، ونطاق ربط المستقبل لـ SARS-CoV-2، وهو الجزء من فيروس كورونا الذي يلتصق بالخلايا البشرية. كان الهدف هو إنشاء فيروس يمكنه عرض هذه الأهداف الغريبة على سطحه مع البقاء مستقرًا بما يكفي للنجاة من الظروف الحمضية للمعدة. وأكد الباحثون أن هذه الفيروسات المهندسة يمكنها لا تزال التكاثر داخل الخلايا وإنتاج البروتينات الجديدة على سطحها، مما يحول الفيروس فعليًا إلى لوحة إعلانية متحركة ليتعرف عليها الجهاز المناعي.

لاختبار ما إذا كان هذا النهج قد نجح، أعطى العلماء الفيروسات المهندسة للفئران عبر طرق مختلفة، بما في ذلك الحقن أو التغذية القسرية عن طريق الفم، والتي تحاكي بلع حبة أو سائل. واكتشفوا أن جميع طرق التوصيل نجحت في تحفيز استجابة مناعية قوية، مما أنتج أجسامًا مضادة ونشط الخلايا التائية، وهي الجنود المتخصصون في الجسم الذين يطاردون الخلايا المصابة أو السرطانية. ومع ذلك، فإن المسار الفموي أنتج ميزة فريدة وحاسمة: فقد ولد مستويات عالية من الأجسام المضادة من نوع IgA. وهذه نوع محدد من الأجسام المضادة التي تغطي الأغشية المخاطية للأمعاء والرئتين، مما يوفر خط دفاع أول تمامًا حيث تدخل العديد من المسببات المرضية الجسم. وهذا يشير إلى أن اللقاح الفموي لم يكن يخلق استجابة مناعية عامة فحسب، بل كان يعزز نقاط دخول الجسم بشكل محدد.

اختبر الباحثون بعد ذلك ما إذا كان هذا التدريب المناعي يمكن أن يمنع السرطان. استخدموا نموذجًا من الفئران مصابًا بالورم الميلانيني (melanoma)، وهو نوع من سرطان الجلد، الذي تم تعديله وراثيًا لعرض نفس البروتين الذي يحمله الفيروس. الفئران التي تلقت اللقاح الفموي حُرمت من تطوير الأورام عندما تعرضت لاحقًا للخلايا السرطانية. في الواقع، كان اللقاح فعالًا للغاية لدرما منع السرطان من التمكن في كثير من الحالات. وعندما نظر الباحثون في رئات الفئران التي تم حقن الخلايا السرطانية فيها وريديًا لمحاكاة الانتشار، أظهرت الفئران الملقحة انخفاضًا كبيرًا في نمو الورم مقارنة بالمجموعات الضابطة غير الملقحة. لقد تعرّف الجهاز المناعي، الذي تم تهيئته بواسطة الفيروس الفموي، على الخلايا السرطانية كغزاة وقضى عليها قبل أن تنتشر.

كان جزء حاسم من الدراسة هو تحديد كيفية عمل هذه الحماية. أراد العلماء معرفة ما إذا كان الفيروس يحتاج فقط لأن يكون موجودًا ليظهر الهدف للجهاز المناعي، أم أن الفيروس يحتاج إلى التكاثر والانتشار بنشاط داخل الجسم ليكون فعالًا. اختبروا ذلك باستخدام نسخة من الفيروس تم قتلها باستخدام الأشعة فوق البنفسية، مما جعلها غير قادرة على التكاثر. وعندما أعطوا هذا الفيروس الميت للفئران، فشل في حمايتها من السرطان. أثبت هذا الاكتشاف أن الفيروس يجب أن يكون حيًا ويتكاثر لتوليد الاستجابة المناعية اللازمة. يبدو أن التكاثر النشط ضروري ليعمل الفيروس كـ "مساعد" (adjuvant) قوي، وهو مادة تعزز رد فعل الجسم تجاه اللقاح، مما يضمن أن يولي الجهاز المناعي اهتمامًا وثيقًا للأهداف الجديدة التي يتم عرضها عليه.

تناولت الدراسة أيضًا مصدر قلق شائع في العلاجات المعتمدة على الفيروسات: ماذا يحدث إذا تعرض الشخص للفيروس طبيعيًا بالفعل؟ إن فيروس "ري" شائع جدًا في الجمهرة البشرية، والعديد من الناس لديهم بالفعل أجسام مضادة ضده. اختبر الباحثون ما إذا كانت المناعة المسبقة هذه ستمنع فعالية اللقاح. أعطوا الفئران سلسلة من الجرعات من الفيروس الطبيعي لمحاكاة التعرض المسبق ثم لقنوها بالنسخة المهندسة. ومن المثير للدهشة أن المناعة المسبقة لم تمنع اللقاح من العمل. كان لا يزال بإمكان الفيروس المهندس التكاثر بما يكفي لتحفيز استجابة مناعية قوية ضد السرطان، مما يشير إلى أن هذه المنصة يمكن أن تكون فعالة حتى في المجموعات التي ينتشر فيها الفيروس بالفعل.

أخيرًا، استكشف الفريق ما إذا كان هذا اللقاح يمكن أن يعمل بالاقتران مع علاجات أخرى. وجدوا أنه عندما تم دمج اللقاح الفموي مع نوع من العلاج يُعرف باسم "حصار نقاط التفتيش المناعية" (immune checkpoint blockade)، والذي يساعد الجهاز المناعي على التغلب على الدفاعات التي يستخدمها السرطان للاختباء، كانت النتائج أكثر قوة. أدى هذا الجمع إلى زيادة كبيرة في معدلات البقاء على قيد الحياة للفئران التي تعاني من أورام قائمة، وهو أمر أفضل بكثير من أي من العلاجين بمفرده. يشير هذا إلى أن لقاح الفيروس الفموي يمكن أن يجعل الأورام أكثر حساسية للعلاجات الأخرى، مما يجعلها أكثر عرضة للهجوم. وخلص الباحثون إلى أن هذه المنصة توفر طريقة متعددة الاستخدامات وسهلة الوصول لتقديم اللقاحات، قادرة على إحداث مناعة جهازية ومخاطية دون الحاجة إلى إبر أو تخزين بارد، مما يفتح آفاقًا جديدة للوقاية من الأمراض المعدية وعلاج السرطانات التي تنشأ في الأمعاء والرئتين.