An oncolytic reovirus-based platform amenable to oral vaccination

백신은 오랫동안 인류가 전염병과 암에 맞서 싸울 수 있는 가장 강력한 도구였지만, 그 전달 방식은 종종 주사와 냉장 보관에 의존해 왔으며, 이는 외딴 지역에 사는 사람들이나 주사를 두려워하는 사람들에게 장벽을 형성합니다. 더욱이, 많은 표준 백신은 전신 방어 체계를 생성하기 위해 혈류를 통해 이동하도록 설계되었지만, 바이러스가 처음 침입하는 지점이자 특정 암이 빈번하게 시작되는 곳인 장 점막이나 폐와 같은 신체의 입구에서는 강력한 방패를 만드는 데 어려움을 겪는 경우가 많습니다. 과학자들은 입을 통해 강력한 면역 반응을 유도하는 방법을 찾아왔는데, 이 방법은 투여가 쉽고 이러한 취약한 점막 표면을 자연스럽게 겨냥할 수 있는 방식이지만, 소화 기관의 가혹한 환경이 이를 어려운 공학적 과제로 만들었습니다.

새로운 연구에서 연구진은 인간의 장 내에서 생존하도록 자연적으로 적응된 바이러스를 사용하여 유망한 해결책을 개발했습니다. 그들은 인간의 장에 자연적으로 감염되는 바이러스인 레오바이러스(reovirus)의 무해한 버전을 엔지니어링하여, 특정 질병 퇴치 지침을 전달하는 운반체로 사용했습니다. 바이러스의 외피 중 세포에 달라붙는 데 도움을 주는 부분을 교체함으로써, 그들은 이를 모델 암 단백질이나 코로나바이러스의 일부와 같은 다른 위협으로부터 온 단백질 조각들로 대체했습니다. 이렇게 수정된 바이러스는 건강한 사람에게는 질병을 일으킬 수 없도록 안전하면서도, 면역 체계를 깨우기에는 충분히 강력하게 설계되었습니다. 연구진은 이 바이러스를 경구로 투여했을 때, 이 바이러스가 위와 장을 성공적으로 통과하여 신체의 면역 세포를 훈련시키고, 그가 운반하는 특정 바이러스와 프로그래밍된 암 모두에 대항하는 이중 방어 체계를 구축한다는 것을 발견했습니다.

연구팀은 먼저 T3D라고 알려진 약화된 형태의 생생한 레오바이러스를 가져와 그 표면을 유전적으로 재프로그래밍하는 것으로 시작했습니다. 그들은 세포를 여는 열쇠 역할을 하는 바이러스의 특정 외피 단백질 섹션을 제거하고, 그 자리에 외래 항원에 대한 유전적 지침을 삽라는 것을 삽입했습니다. 이 항원들에는 연구용으로 흔히 쓰이는 단백질인 오발부민(ovalbumin)과 인간 세포에 달라붙는 부분인 SARS-CoV-2 바이러스의 수용체 결합 도메인이 포함되었습니다. 목표는 이 바이러스가 외부 표적을 표면에 전시하면서도 위장의 산성 조건에서도 견딜 수 있을 만큼 안정적으로 만드는 것이었습니다. 연구진은 이 엔지니어링된 바이러스들이 여전히 세포 내에서 복제되고 새로운 단백질을 표면에 생성할 수 있음을 확인했으며, 이는 효과적으로 바이러스를 면역 체계가 인식할 수 있게 하는 '움직이는 광고판'으로 바꾸어 놓았습니다.

이 접근 방식이 작동하는지 테스트하기 위해, 과학자들은 주사나 알약이나 액체를 삼키는 것을 모사한 경구 투여(oral gavage)를 포함한 다양한 방법으로 엔지니어링된 바이러스를 마우스에게 투여했습니다. 그들은 모든 전달 경로가 항체를 생성하고, 감염되거나 암세ر된 세포를 추적하는 전문 병사인 T 세포를 활성화하며 강력한 면역 반응을 유도한다는 것을 발견했습니다. 그러나 경구 경로는 독특하고 결정적인 이점을 만들어냈는데, 바로 높은 수준의 IgA 항체를 생성했다는 점입니다. IgA는 장과 폐의 점막을 코팅하여 많은 병원체가 몸으로 들어오는 바로 그 지점에서 첫 번째 방어선을 제공하는 특정 유형의 항체입니다. 이는 경구 백신이 단순히 일반적인 면역 반응을 만드는 것이 아니라, 신체의 입구를 구체적으로 강화하고 있음을 시사했습니다.

연구진은 이 면역 훈련이 암을 예방할 수 있는지 테스트했습니다. 그들은 바이러스가 운반하는 것과 동일한 단백질을 표시하도록 유전적으로 변형된 흑색종(melanoma, 피부암의 일종) 마우스 모델을 사용했습니다. 경구 백신을 받은 마우스들은 나중에 암 세포에 노출되었을 때 종양이 발생하는 것을 방방지할 수 있었습니다. 사실, 백신은 매우 효과적이어서 많은 경우에서 암이 자리 잡는 것 자체를 막아냈습니다. 연구진이 암 세포의 전이를 시뮬레이션하기 위해 암 세포를 정맥 주사로 투여한 마우스의 폐를 관찰했을 때, 백신을 맞은 마우스들은 백신을 맞지 않은 대조군에 비해 종양 성장이 극적으로 감소했습니다. 백신에 의해 훈련된 면역 체계가 암 세포를 침입자로 인식하고, 그것이 퍼지기 전에 제거한 것입니다.

이 연구의 중요한 부분은 이 보호 효과가 어떻게 작동하는지를 결정하는 것이었습니다. 과학자들은 바이러스가 단순히 표적을 보여주기 위해 존재하기만 하면 되는지, 아니면 효과를 내기 위해 체내에서 능동적으로 복제되고 증식해야 하는지를 알고 싶었습니다. 그들은 복제를 할 수 없도록 자외선으로 사멸시킨 버전의 바이러스를 사용하여 이를 테스트했습니다. 이 죽은 바이러스를 마우스에게 투여했을 때, 암으로부터 보호하는 데 실패했습니다. 이 발견은 바이러스가 살아 있고 복제되어야만 필요한 면역 반응을 생성할 수 있다는 것을 증명했습니다. 능동적인 복제는 바이러스가 강력한 보조제(adjuvant), 즉 면역 체계가 보여주는 새로운 표적에 주의를 기울이도록 보장하며 신체의 반응을 높이는 물질로서 작용하는 데 필수적인 것으로 보입니다.

연구는 또한 바이러스 기반 치료법의 흔한 우려 사항인 '사람이 이미 자연적으로 해당 바이러스에 노출되었다면 어떻게 되는가?'라는 문제를 다루었습니다. 레오바이러스는 인간 집단에서 매우 흔하며, 많은 사람이 이미 이에 대한 항체를 가지고 있습니다. 연구진은 자연적인 노출을 시뮬레이션하기 위해 마우스에게 자연 바이러스를 일련의 용량으로 투여한 후 엔지니어링된 버전을 접종했습니다. 놀랍게도, 기존의 면역력은 백신의 효과를 차단하지 못했습니다. 엔지니어링된 바이러스는 암에 대한 강력한 면역 반응을 유발할 수 있을 만큼 충분히 복제될 수 있었으며, 이는 이 플랫폼이 바이러스가 이미 널리 퍼져 있는 인구 집단에서도 효과적일 수 있음을 시사합니다.

마지막으로, 팀은 이 백신이 다른 치료법과 결 combination(결합)하여 작동할 수 있는지 탐구했습니다. 그들은 경구 백신이 면역 체계가 암이 숨기 위해 사용하는 방어 기제를 극복하도록 돕는 '면역 관문 억제제(immune checkpoint blockade)' 유형의 요법과 결합되었을 때 결과가 훨씬 더 강력하다는 것을 발견했습니다. 이 결합은 이미 종양이 형성된 마우스의 생존율을 단독 치료보다 훨씬 더 크게 높였습니다. 이는 경구 바이러스 백신이 종양을 다른 요법에 민감하게 만들어 공격에 더 취약하게 만들 수 있음을 시사합니다. 연구진은 이 플랫폼이 주사나 냉장 보관 없이도 전신 및 점막 면역을 유도할 수 있는 다재다능하고 접근 가능한 방식으로, 잠재적으로 감염병 예방과 장 및 폐에서 발생하는 암 치료의 새로운 문을 열 수 있다고 결론지었습니다.