An oncolytic reovirus-based platform amenable to oral vaccination

Vaccins zijn al lang het krachtigste middel dat de mensheid in handen heeft tegen infectieziekten en kanker, maar de toediening ervan is vaak afhankelijk van injectienaalden en koeling, wat barrières creëert voor mensen in afgelegen gebieden of voor mensen die bang zijn voor injecties. Bovendien zijn veel standaardvaccins ontworpen om via de bloedbaan te reizen om een brede verdediging in het hele lichaam op te bouwen, maar ze hebben vaak moeite om een sterk schild te vormen bij de ingangen van het lichaam, zoals het slijmvlies van de darmen of de longen, waar veel virussen als eerste binnendringen en waar bepaalde kankersfrequente beginnen. Wetenschappers zoeken al een tijd naar een manier om een robuuste immuunrespons te triggeren via de mond, een methode die gemakkelijk toe te dienen zou zijn en van nature de kwetsbare slijmvliezen van het lichaam zou targeten, maar het barre milieu van het spijsverteringsstelsel heeft dit een moeilijke technische uitdaging gemaakt.

In een nieuwe studie hebben onderzoekers een veelbelovende oplossing ontwikkeld met behulp van een virus dat van nature aangepast is om te overleven in de menselijke darm. Ze hebben een onschadelijke versie van een reovirus ontwikkeld, een virus dat van nature de darmen infecteert, om te fungeren als een voertuig voor specifieke ziektebestrijdende instructies. Door een deel van de buitenkant van het virus te vervangen dat normaal gesproken helpt om aan cellen te hechten, vervingen ze dit door stukjes eiwitten van andere bedreigingen, zoals een model-kankereiwit of een deel van het coronavirus. Dit gemodificeerde virus was ontworft om veilig te zijn, niet in staat om ziekte te veroorzaken bij gezonde mensen, maar krachtig genoeg om het immuunsysteem wakker te schudden. De onderzoekers ontdekten dat wanneer dit virus oraal werd toegediend, het succesvol door de maag en de darmen navigeerde om de immuuncellen van het lichaam te trainen, waardoor een dubbel verdedigingssysteem ontstond dat bescherming bood tegen zowel het specifieke virus dat het droeg als de kanker waarop het geprogrammeerd was.

Het team begon met het nemen van een levende, verzwakte vorm van het reovirus, bekend als T3D, en het genetisch herprogrammeren van de oppervlakte ervan. Ze verwijderden een specifiek deel van het buitenste eiwit van het virus, dat normaal gesproken werkt als een sleutel om cellen te openen, en voegden op die plek genetische instructies voor vreemde antigenen in. Deze antigenen omvatten ovalbumine, een veelgebruikt eiwit in onderzoek, en het receptor-bindend domein van het SARS-CoV-2-virus, het deel van het coronavirus dat zich aan menselijke cellen hecht. Het doel was om een virus te creëren dat deze vreemde doelwitten op zijn oppervlak kon tonen terwijl het stabiel genoeg bleef om de zure omstandigheden van de maag te overleven. De onderzoekers bevestigden dat deze gemodificeerde virussen nog steeds in staat waren om zich binnen cellen te vermenigvuldigen en de nieuwe eiwitten op hun oppervlak te produceren, waardoor het virus effectief een bewegend billboard werd voor het immuunsysteem om te herkennen.

Om te testen of deze aanpak werkte, bestuurden de wetenschappers de gemodificeerde virussen aan muizen via verschillende methoden, waaronder injecties en orale gavage, wat het doorslikken van een pil of vloeistof nabootst. Ze ontdekten dat alle toedieningsroutes succesvol een sterke immuunrespons opriepen, waarbij antilichamen werden geproduceerd en T-cellen werden geactiveerd, de gespecialiseerde soldaten van het lichaam die geïnfecteerde of kankercellen opsporen. De orale route leverde echter een uniek en cruciaal voordeel op: het genereerde hoge niveaus van IgA-antilichamen. Dit zijn een specifiek type antilichaam dat de slijmvliezen van de darmen en de longen bedekt, wat een eerste verdedigingslinie biedt precies daar waar veel pathogenen het lichaam binnendringen. Dit suggereerde dat het orale vaccin niet alleen een algemene immuunrespons creëerde, maar ook specifiek de ingangen van het lichaam versterkte.

De onderzoekers testten vervolgens of deze immuuntraining kanker kon voorkomen. Ze gebruikten een muismodel van melanoom, een type huidkanker, dat genetisch gemodificeerd was om hetzelfde eiwit weer te geven als het virus dat zij droeg. Muizen die het orale vaccin ontvingen, waren beschermd tegen de ontwikkeling van tumoren wanneer ze later werden blootgesteld aan de kankercellen. Sterker nog, het vaccin was zo effectief dat het in veel gevallen de kanker zelfs volledig voorkwam. Toen de onderzoekers in de longen van de muizen keken die de kankercellen intraveneus hadden gekregen om metastase (uitzaaiing) te simuleren, vertoonden de gevaccineerde muizen een dramatische afname in tumorgroei vergeleken met de ongevaccineerde controlegroep. Het immuunsysteem, getraind door het orale virus, herkende de kankercellen als indringers en elimineerde ze voordat ze zich konden verspreiden.

Een cruciaal onderdeel van de studie was bepalen hoe deze bescherming werkte. De wetenschappers wilden weten of het virus simpelweg aanwezig moest zijn om het immuunsysteem het doelwit te tonen, of dat het virus actief moest repliceren en vermenigvuldigen binnen het lichaam om effectief te zijn. Ze testten dit door een versie van het virus te gebruiken die met ultraviolet licht was gedood, waardoor het niet meer in staat was om zich voort te planten. Wanneer ze dit dode virus aan de muizen gaven, slaagde het er niet in hen te beschermen tegen kanker. Dit bevinding bewees dat het virus levend en replicerend moet zijn om de noodzakelijke immuunrespons te genereren. De actieve replicatie lijkt essentieel te zijn om het virus effectief te laten fungeren als een krachtig adjuvans, een stof die de reactie van het lichaam op het vaccin versterkt, waardoor het immuunsysteem nauwlettend aandacht schenkt aan de nieuwe doelwitten die het wordt getoond.

De studie adresseerde ook een veelvoorkomende zorg bij virusgebaseerde therapieën: wat gebeurt er als een persoon al natuurlijk aan het virus is blootgesteld? Reovirus komt zeer veel voor in de menselijke populatie, en veel mensen hebben al antilichamen tegen het. De onderzoekers testten of deze bestaande immuniteit de effectiviteit van het vaccin zou blokkeren. Ze gaven de muizen een reeks doses van het natuurlijke virus om eerdere blootstelling te simuleren en vaccineerden hen vervolgens met de gemodificeerde versie. Verrassend genoeg verhinderde de bestaande immuniteit de werking van het vaccin niet. Het gemodificeerde virus was nog steeds in staat om genoeg te repliceren om een sterke immuunrespons tegen de kanker te triggeren, wat suggereert dat dit platform effectief kan zijn, zelfs in populaties waar het virus al wijdverspreid is.

Ten slotte onderzochten het team of dit vaccin in combinatie met andere behandelingen zou kunnen werken. Ze ontdekten dat wanneer het orale vaccin werd gecombineerd met een therapie die bekend staat als immuuncheckpointblokkade, die het immuunsysteem helpt de verdedigingsmechanismen te overwinnen die kanker gebruikt om zich te verschuilen, de resultaten nog krachtiger waren. De combinatie leidde tot een significante toename van de overlevingskansen van muizen met bestaande tumoren, veel beter dan de behandelingen alleen. Dit suggereert dat het orale virusvaccin tumoren gevoeliger kan maken voor andere therapieën, waardoor ze kwetsbaarder worden voor een aanval. De onderzoekers concludeerden dat dit platform een veelzijdige en toegankelijke manier biedt om vaccins toe te dienen, in staat om zowel systemische als mucosale immuniteit op te wekken zonder de noodzaak van naalden of koude opslag, wat potentieel nieuwe deuren kan openen voor het voorkomen van infectieziekten en het behandelen van kankers die in de darmen en longen ontstaan.