An oncolytic reovirus-based platform amenable to oral vaccination

Las vacunas han sido durante mucho tiempo la herramienta más poderosa que posee la humanidad contra las enfermedades infecciosas y el cáncer, pero su administración a menudo depende de agujas y refrigeración, lo que crea barreras para las personas en áreas remotas o para quienes temen a las inyecciones. Además, muchas vacunas estándar están diseñadas para viajar a través del torrente sanguíneo para generar una defensa en todo el cuerpo, pero a menudo luchan por crear un escudo fuerte en los puntos de entrada del cuerpo, como el revestimiento del intestino o los pulmones, donde muchos virus invaden primero y donde ciertos cánceres comienzan con frecuencia. Los científicos han estado buscando una manera de desencadenar una respuesta inmunitaria robusta a través de la boca, un método que sería fácil de administrar y que naturalmente se dirigiría a estas vulnerables superficies mucosas, pero el entorno hostil del sistema digestivo ha hecho de esto un difícil desafío de ingeniería.

En un nuevo estudio, los investigadores han desarrollado una solución prometedora utilizando un virus que está naturalmente adaptado para sobrevivir en el intestino humano. Diseñaron una versión inofensiva de un reovirus, un virus que infecta naturalmente los intestinos, para que actúe como un vehículo de entrega para instrucciones específicas de lucha contra enfermedades. Al intercambiar una parte de la cubierta externa del virus que normalmente le ayuda a adherirse a las células, la reemplazaron con piezas de proteínas de otras amenazas, como una proteína de modelo de cáncer o una parte del coronavirus. Este virus modificado fue diseñado para ser seguro, incapaz de causar enfermedad en personas sanas, pero lo suficientemente potente como para despertar al sistema inmunitario. Los investigadores descubrieron que, cuando este virus se administraba por vía oral, navegaba con éxito por el estómago e los intestinos para entrenar a las células inmunitarias del cuerpo, creando un sistema de defensa dual que protegía tanto contra el virus específico que transportaba como contra el cáncer que fue programado para atacar.

El equipo comenzó tomando una forma viva y debilitada del reovirus conocida como T3D y reprogramando genéticamente su superficie. Eliminaron una sección específica de la proteína externa del virus, que normalmente actúa como una llave para abrir las células, e insertaron instrucciones genéticas para antígenos extraños en su lugar. Estos antígenos incluían la ovalbumin, una proteína común utilizada en investigación, y el dominio de unión al receptor del virus SARS-CoV-2, que es la parte del coronavirus que se engancha a las células humanas. El objetivo era crear un virus que pudiera mostrar estos objetivos extraños en su superficie mientras permanecía lo suficientemente estable como para sobrevivir a las condiciones ácidas del estómago. Los investigadores confirmaron que estos virus diseñados aún podían replicarse dentro de las células y producir las nuevas proteínas en su superficie, convirtiendo efectivamente al virus en un cartel publicitario móvil para que el sistema inmunitario lo reconozca.

Para probar si este enfoque funcionaba, los científicos administraron los virus diseñados a ratones a través de diferentes métodos, incluyendo inyecciones y sonda gástrica, lo que imita el acto de tragar una píldora o un líquido. Descubrieron que todas las rutas de administración activaron con éxito una fuerte respuesta inmunitaria, produciendo anticuerpos y activando las células T, que son los soldados especializados del cuerpo que cazan células infectadas o cancerosas. Sin embargo, la vía oral produjo una ventaja única y crítica: generó altos niveles de anticuerpos IgA. Estos son un tipo específico de anticuerpo que recubre las membranas mucosas del intestino y los pulmones, proporcionando una primera línea de defensa exactamente donde muchos patógenos entran al cuerpo. Esto sugirió que la vacuna oral no solo estaba creando una respuesta inmunitaria general, sino que estaba fortaleciendo específicamente los puntos de entrada del cuerpo.

Los investigadores luego probaron si este entrenamiento inmunológico podía prevenir el cáncer. Utilizaron un modelo de ratón de melanoma, un tipo de cáncer de piel, que había sido modificado genéticamente para mostrar la misma proteína que transportaba el virus. Los ratones que recibieron la vacuna oral estuvieron protegidos de desarrollar tumores cuando fueron expuestos posteriormente a las células cancerosas. De hecho, la vacuna fue tan efectiva que evitó que el cáncer se asentara por completo en muchos casos. Cuando los investigadores observaron los pulmones de los ratones a los que se les habían administrado células cancerosas por vía intravenosa para simular metástasis, los ratones vacunados mostraron una reducción dramática en el crecimiento de tumores en comparación con los controles no vacunados. El sistema inmunitario, preparado por el virus oral, reconoció las células cancerosas como invasores y las eliminó antes de que pudieran propagarse.

Una parte crucial del estudio fue determinar cómo funcionaba esta protección. Los científicos querían saber si el virus simplemente necesitaba estar presente para mostrar el objetivo al sistema inmunitario, o si el virus necesitaba replicarse y multiplicarse activamente dentro del cuerpo para ser efectivo. Probaron esto utilizando una versión del virus que había sido muerta con luz ultravioleta, lo que la dejaba incapaz de reproducirse. Cuando administraron este virus muerto a los ratones, este no pudo protegerlos del cáncer. Este hallazgo demostró que el virus debe estar vivo y replicándose para generar la respuesta inmunitaria necesaria. La replicación activa parece ser esencial para que el virus actúe como un adyuvante potente, una sustancia que potencia la reacción del cuerpo ante la vacuna, asegurando que el sistema inmunitario preste mucha atención a los nuevos objetivos que se le están mostrando.

El estudio también abordó una preocupación común en las terapias basadas en virus: ¿qué sucede si una persona ya ha sido expuesta al virus de forma natural? El reovirus es muy común en la población humana, y muchas personas ya tienen anticuerpos contra él. Los investigadores probaron si esta inmunidad preexistente bloquearía la efectividad de la vacuna. Administraron a los ratones una serie de dosis del virus natural para simular una exposición previa y luego vacunaron con la versión diseñada. Sorprendentemente, la inmunidad preexistente no detuvo el funcionamiento de la vacuna. El virus diseñado todavía fue capaz de replicarse lo suficiente como para desencadenar una fuerte respuesta inmunitaria contra el cáncer, lo que sugiere que esta plataforma podría ser efectiva incluso en poblaciones donde el virus ya está ampliamente extendido.

Finalmente, el equipo exploró si esta vacuna podría funcionar en combinación con otros tratamientos. Descubrieron que cuando la vacuna oral se combinaba con un tipo de terapia conocida como bloqueo de puntos de control inmunitario, que ayuda al sistema inmunitario a superar las defensas que el cáncer usa para esconderse, los resultados eran aún más poderosos. La combinación condujo a un aumento significativo en las tasas de supervivencia de los ratones con tumores establecidos, mucho mejor que cualquiera de los dos tratamientos por separado. Esto sugiere que la vacuna de virus oral podría sensibilizar los tumores a otras terapias, haciéndolos más vulnerables al ataque. Los investigadores concluyeron que esta plataforma ofrece una forma versátil y accesible de administrar vacunas, capaz de inducir tanto inmunidad sistémica como mucosa sin la necesidad de agujas o almacenamiento en frío, abriendo potencialmente nuevas puertas para la prevención de enfermedades infecciosas y el tratamiento de cánceres que surgen en el intestino y los pulmones.