An oncolytic reovirus-based platform amenable to oral vaccination
本研究展示了一种安全的、减毒活性的 3 型呼肠孤病毒（Reovirus Type 3）Dearing 平台，该平台通过在其 σ1 蛋白上展示多样化的抗原，通过口服给药激发强大的全身性和黏膜免疫，证明了其在预防和治疗传染病及癌症方面的强大效力。
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疫苗长期以来一直是人类对抗传染病和癌症最强大的工具，然而其递送方式往往依赖于针头和冷藏，这为偏远地区的人们或畏惧注射的人们制造了障碍。此外，许多标准疫苗旨在通过血液循环来产生全身性的防御，但它们往往难以在人体的入口处（如肠道或肺部的黏膜）建立起强大的屏障，而这些地方正是许多病毒首次入侵以及某些癌症频繁开始的地方。科学家们一直在寻找一种能够通过口腔触发强有力免疫反应的方法，这种方法不仅易于管理，而且能自然地针对这些脆弱的黏膜表面，但消化系统的恶劣环境使得这成为一项困难的工程挑战。
在一项新的研究中，研究人员利用一种天然适应于在人类肠道中生存的病毒，开发出了一个充满前景的解决方案。他们对一种天然感染肠道的无害重病毒（reovirus）进行了工程化改造，使其成为传递特定疾病对抗指令的递送载体。通过更换掉病毒外壳中通常用于帮助其粘附细胞的部分，他们用来自其他威胁（例如一种模型癌症蛋白或冠状病毒的一部分）的蛋白质片段替换了它。这种经过改良的病毒被设计得既安全（无法在健康人群中致病），又足够强大（足以唤醒免疫系统）。研究人员发现，当这种病毒经口服给药时，它能成功穿过胃肠道来训练人体的免疫细胞，从而创造出一种双重防御系统，既能抵御它所携带的特定病毒，也能抵御它被编程攻击的目标癌症。
团队首先提取了一种被称为T3D的活体减毒重病毒，并对其表面进行了基因重组。他们移除了病毒外壳的一个特定部分——该部分通常充当打开细胞的“钥匙”——并在其位置插入了外源抗原的遗传指令。这些抗原包括卵清蛋白（一种在研究中常用的常见蛋白质）以及SARS-CoV-2病毒的受体结合域（即冠状病毒附着在人体细胞上的部分）。目标是创造出一种能够在其表面展示这些外源靶点的病毒，同时保持足够的稳定性以在胃部的酸性条件下生存。研究人员证实，这些工程化病毒仍能在细胞内复制并产生新的表面蛋白，有效地将病毒转变为免疫系统可以识别的“移动广告牌”。
为了测试这种方法是否奏效，科学家通过不同途径（包括注射和模拟吞服药丸或液体的灌胃法）向小鼠施用了这些工程化病毒。他们发现，所有递送途径都成功触发了强烈的免疫反应，产生了抗体并激活了T细胞——即人体内专门负责猎杀受感染或癌变细胞的“特种兵”。然而，口服途径产生了一个独特且关键的优势：它产生了高水平的IgA抗体。这类抗体是覆盖在肠道和肺部黏膜上的特定类型抗体，在许多病原体进入身体的入口处提供了第一道防线。这表明口服疫苗不仅是在产生一般的免疫反应，而且是在专门强化人体的入口处。
随后，研究人员测试了这种免疫训练是否能预防癌症。他们使用了一种黑色素瘤（一种皮肤癌）的小鼠模型，该模型经过基因改造，使其展示与病毒携带的相同蛋白质。接受口服疫苗的小鼠在随后暴露于癌细胞时，并未长出肿瘤。事实上，该疫苗非常有效，在许多情况下完全阻止了癌症的发生。当研究人员将癌细胞通过静脉注射的方式注入小鼠肺部以模拟转移时，发现与未接种疫苗的对照组相比，接种了疫苗的小鼠肿瘤生长显著减少。由口服病毒引导的免疫系统将癌细胞识别为入侵者，并在其扩散前将其消灭。
研究的一个关键部分是确定这种保护作用是如何运作的。科学家们想要了解，病毒仅仅是需要存在以向免疫系统展示靶点，还是需要通过在体内积极复制和增殖才能发挥作用。他们通过测试一种经紫外线灭活、无法进行繁殖的死病毒来进行验证。当他们将这种死病毒给予小鼠时，它未能保护小鼠免受癌症侵害。这一发现证明，病毒必须是活的且在进行复制，才能产生必要的免疫反应。活跃的复制似乎对于病毒作为一种强效佐剂（adjuvant，即增强人体对疫苗反应的物质）至关重要，这确保了免疫系统会密切关注其展示的新靶点。
该研究还探讨了一个在病毒疗法中常见的担忧：如果一个人此前已经自然接触过这种病毒会怎样？重病毒在人群中非常普遍，许多人已经拥有针对它的抗体。研究人员测试了预存免疫是否会阻碍疫苗的有效性。他们给小鼠注射了一系列天然病毒以模拟先前的暴露，然后用工程化版本进行疫苗接种。令人惊讶的是，预存免疫并未阻止疫苗发挥作用。工程化病毒仍能复制到足以触发针对癌症的强力免疫反应的程度，这表明即使在该平台应用的病毒已广泛分布的人群中，它依然有效。
最后，团队探索了这种疫苗是否可以与其他疗法结合使用。他们发现，当口服疫苗与一种被称为“免疫检查点阻断”的疗法（旨在帮助免疫系统克服癌症用来隐藏的防御机制）配对时，效果更为强大。这种组合导致了患有既定肿瘤的小鼠生存率显著提高，效果远优于单一疗法。这表明，口服病毒疫苗可以使肿瘤对其他疗法变得更加敏感，使其更容易受到攻击。研究人员总结道，该平台提供了一种多功能且易于获取的方式来递送疫苗，能够诱导全身性和黏膜免疫，且无需针头或冷链储存，这可能为预防传染病和治疗起源于肠道及肺部的癌症开启新的大门。
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