An oncolytic reovirus-based platform amenable to oral vaccination

I vaccini sono da tempo lo strumento più potente che l'umanità possiede contro le malattie infettive e il cancro, eppure la loro somministrazione si affida spesso ad aghi e alla refrigerazione, creando barriere per le persone in aree remote o per chi teme le iniezioni. Inoltre, molti vaccini standard sono progettati per viaggiare attraverso il flusso sanguigno per generare una difesa sistemica, ma spesso faticano a creare uno scudo robusto nei punti di ingresso del corpo, come il rivestimento dell'intestino o dei polmoni, dove molti virus invadono per la prima volta e dove alcuni tipi di cancro iniziano frequentemente. Gli scienziati cercavano un modo per innescare una risposta immunitaria robusta attraverso la bocca, un metodo che sarebbe facile da somministrare e che mirerebbe naturalmente a queste vulnerabili superfici mucose, ma l'ambiente ostile del sistema digerente ha reso questa una difficile sfida ingegneristica.

In uno studio recente, i ricercatori hanno sviluppato una soluzione promettente utilizzando un virus che è naturalmente adattato a sopravvivere nell'intestino umano. Hanno ingegnerizzato una versione innocua di un reovirus, un virus che infetta naturalmente gli intestini, affinché funga da veicolo per specifiche istruzioni di lotta contro le malattie. Sostituendo una parte del guscio esterno del virus che di solito aiuta ad attaccarsi alle cellule, lo hanno sostituito con pezzi di proteine provenienti da altre minacce, come una proteina modello del cancro o una parte del coronavirus. Questo virus modificato è stato progettato per essere sicuro, incapace di causare malattie nelle persone sane, ma abbastanza potente da risvegliare il sistema immunitario. I ricercatori hanno scoperto che, quando questo virus veniva somministrato per via orale, navigava con successo attraverso lo stomaco e l'intestino per addestrare le cellule immunitarie del corpo, creando un sistema di difesa duale che proteggeva sia dal virus specifico che trasportava, sia dal cancro che era programmato per colpire.

Il team ha iniziato prendendo una forma viva e indebolita del reovirus nota come T3D e riprogrammandone geneticamente la superficie. Hanno rimosso una sezione specifica della proteina esterna del virus, che normalmente agisce come una chiave per aprire le cellule, e hanno inserito al suo posto le istruzioni genetiche per antigeni estranei. Questi antigeni includevano l'ovalbumina, una proteina comune utilizzata nella ricerca, e il dominio di legame al recettore del virus SARS-CoV-2, ovvero la parte del coronavirus che si aggancia alle cellule umane. L'obiettivo era creare un virus che potesse esporre questi bersagli estranei sulla sua superficie pur rimanendo abbastanza stabile da sopravvivere alle condizioni acide dello stomaco. I ricercatori hanno confermato che questi virus ingegnerizzati potevano ancora replicarsi all'interno delle cellule e produrre le nuove proteine sulla loro superficie, trasformando efficacemente il virus in un cartellone pubblicitario mobile affinché il sistema immunitario lo riconoscesse.

Per testare se questo approccio funzionasse, gli scienziati hanno somministrato i virus ingegnerizzati ai topi attraverso diversi metodi, inclusi iniezioni e sondaggio gastrico, che simula l'assunzione di una pillola o di un liquido. Hanno scoperto che tutte le vie di somministrazione hanno innescato con successo una forte risposta immunitaria, producendo anticorpi e attivando le cellule T, che sono i soldati specializzati del corpo che cacciano le cellule infette o cancerose. Tuttavia, la via orale ha prodotto un vantaggio unico e critico: ha generato alti livelli di anticorpi IgA. Questi sono un tipo specifico di anticorpo che riveste le membrane mucose dell'intestino e dei polmoni, fornendo una prima linea di difesa esattamente dove molti patogeni entrano nel corpo. Ciò ha suggerato che il vaccino orale non stava solo creando una risposta immunitaria generale, ma stava fortificando specificamente i punti di ingresso del corpo.

I ricercatori hanno poi testato se questo addestramento immunitario potesse prevenire il cancro. Hanno utilizzato un modello di topo per il melanoma, un tipo di cancro alla pelle, che era stato geneticamente modificato per esporre la stessa proteina trasportata dal virus. I topi che avevano ricevuto il vaccino orale erano protetti dallo sviluppo di tumori quando venivano successivamente esposti alle cellule cancerose. In effetti, il vaccino era così efficace da impedire del tutto l'insorgenza del cancro in molti casi. Quando i ricercatori hanno esaminato i polmoni dei topi a cui erano state somministrate le cellule cancerose per via endovenosa per simulare la metastasi, i topi vaccinati mostravano una riduzione drammatica della crescita tumorale rispetto ai controlli non vaccinati. Il sistema immunitario, addestrato dal virus orale, riconosceva le cellule cancerose come invasori e le eliminava prima che potessero diffondersi.

Una parte cruciale dello studio è stata determinare come funzionasse questa protezione. Gli scienziati volevano sapere se il virus avesse semplicemente bisogno di essere presente per mostrare il bersaglio al sistema immunitario, o se il virus dovesse replicarsi attivamente e moltiplicarsi all'interno del corpo per essere efficace. Hanno testato questo aspetto utilizzando una versione del virus che era stata uccisa con luce ultravioletta, rendendola incapace di riprodursi. Quando hanno somministrato questo virus morto ai topi, esso non è riuscito a proteggerli dal cancro. Questa scoperta ha dimostrato che il virus deve essere vivo e in fase di replicazione per generare la necessaria risposta immunitaria. La replicazione attiva sembra essere essenziale affinché il virus possa agire come un potente adiuvante, una sostanza che potenzia la reazione del corpo al vaccino, assicurando che il sistema immunitario presti particolare attenzione ai nuovi bersagli che gli vengono mostrati.

Lo studio ha anche affrontato una preoccupazione comune nelle terapie basate sui virus: cosa succede se una persona è già stata esposta al virus naturalmente? Il reovirus è molto comune nella popolazione umana e molte persone hanno già anticorpi contro di esso. I ricercatori hanno testato se questa immunità preesistente bloccasse l'efficacia del vaccino. Hanno somministrato ai topi una serie di dosi del virus naturale per simulare una precedente esposizione e poi hanno vaccinato con la versione ingegnerizzata. Sorprendentemente, l'immunità preesistente non ha impedito al vaccino di funzionare. Il virus ingegnerizzato era ancora in grado di replicarsi abbastanza da innescare una forte risposta immunitaria contro il cancro, suggerendo che questa piattaforma potrebbe essere efficace anche in popolazioni in cui il virus è già diffuso.

Infine, il team ha esplorato se questo vaccino potesse funzionare in combinazione con altri trattamenti. Hanno scoperto che quando il vaccino orale veniva abbinato a un tipo di terapia nota come blocco dei checkpoint immunitari, che aiuta il sistema immunitario a superare le difese che il cancro usa per nascondersi, i risultati erano ancora più potenti. La combinazione ha portato a un significativo aumento dei tassi di sopravvivenza nei topi con tumori già stabiliti, molto meglio rispetto ai singoli trattamenti. Ciò suggerisce che il vaccino virale orale potrebbe sensibilizzare i tumori ad altre terapie, rendendoli più vulnerabili all'attacco. I ricercatori hanno concluso che questa piattaforma offre un modo versatile e accessibile per somministrare vaccini, capace di indurre sia l'immunità sistemica che quella mucosa senza la necessità di aghi o conservazione a freddo, aprendo potenzialmente nuove porte per la prevenzione delle malattie infettive e il trattamento dei tumori che originano nell'intestino e nei polmoni.