An oncolytic reovirus-based platform amenable to oral vaccination

ワクチンは、感染症や癌に対する人類の最も強力な武器であり続けてきましたが、その投与にはしばしば注射器と冷蔵保存が必要となり、それが遠隔地に住む人々や注射を恐れる人々にとっての障壁となっています。さらに、多くの標準的なワクチンは全身性の防御を生み出すために血流を通るように設計されていますが、ウイルスが最初に侵入する場所である腸の粘膜や肺などの体内への入り口において、強力な盾を作ることに苦戦することがよくあります。科学者たちは、口から免疫反応を引き起こす方法を模索してきました。それは管理が容易で、自然にこれらの脆弱な粘膜表面を標的にできる手法ですが、消化系の過酷な環境がこれまで困難なエンジニアリング上の課題となってきました。

新しい研究の中で、研究者たちは人間の腸内で生き残るよう自然に適応したウイルスを用いた有望な解決策を開発しました。彼らは、特定の疾患に対抗するための指示（情報）を運ぶための乗り物として機能させるべく、本来なら腸に感染する性質を持つレオウイルスという無害なバージョンの遺伝子操作を行いました。このウイルスが細胞に付着するために通常使用する外殻の一部を入れ替えることで、モデルとなる癌タンパク質やコロナウイルスの構成要素といった他の脅威からのタンパク質の断片へと置き換えたのです。この改変されたウイルスは、健康な人々に対して病気を引き起こさないほど安全でありながら、免疫系を目覚めさせるのに十分な強力さを備えるよう設計されました。研究者たちは、このウイルスを経口投与した場合、胃や腸を正常に通過して体の免疫細胞を訓練し、持ち込まれた特定のウイルスと、プログラムされたターゲットとしての癌の両方に対して保護を行う二重の防御システムを作り出すことを発見しました。

チームはまず、T3Dとして知られる生きた弱毒化レオウイルスを用い、その表面を遺伝的に再プログラミングすることから始めました。彼らは、細胞を開く鍵のように機能するウイルス特有の外側タンパク質の特定セクションを取り除き、そこに外来抗原のための遺伝的指示を挿入しました。これらの抗原には、研究で一般的に用いられる共通タンパク質であるオボアルブミンや、ヒトの細胞に結合する部分であるSARS-CoV-2（新型コロナウイルス）の受容体結合ドメインが含まれていました。目標は、これら外来の標的を表面に提示しながらも、胃の酸性条件下でも生存できるほど安定したウイルスを作ることでした。研究者たちは、これらの設計されたウイルスが依然として細胞内で複製でき、新たなタンパク質を表面に生成できることを確認しました。これにより、ウイルスを免疫系が認識すべき「動く看板」へと効果的に作り変えたのです。

このアプローチが機能するかどうかをテストするため、科学者たちはマウスに対し、注射や経口投与（錠剤や液体を飲み込む動作を模したもの）を含むさまざまな方法で設計されたウイルスを投与しました。彼らは、すべての経路による投与が強い免疫反応を引き起こし、抗体を産出し、感染細胞や癌細胞を狩り出す専門の兵士であるT細胞を活性化させることを発見しました。しかし、経口ルートはユニークかつ重要な利点をもたらしました。それは高レベルのIgA抗体を生成したことです。これは腸や肺の粘膜を覆う特定のタイプの抗体であり、多くの病原体が体内に進入するまさにその場所に第一線の防御を提供します。このことは、この経口ワクチンが単なる一般的な免疫反応を生み出しているだけでなく、体の入り口を具体的に強化していることを示唆していました。

次に、研究者たちはこの免疫トレーニングが癌を防ぐことができるかどうかを検証しました。彼らは、ウイルスが運んでいるものと同じタンパク質を表示するように遺伝子操作されたメラノーマ（皮膚癌の一種）のマウスモデルを使用しました。経口ワクチンを受けたマウスは、後に癌細胞にさらされても腫瘍の発育から守られました。実際、このワクチンは非常に効果的で、多くの場合において癌が定着することを完全に防ぎました。研究者が、転移をシミュレートするために静脈内投与によって癌細胞を与えられたマウスの肺を観察したところ、ワクチンを投与していない対照群と比較して、ワクチンの投与を受けたマウスでは腫瘍の増殖が劇的に減少していました。教育を受けた免疫系が、癌細胞を侵入者として認識し、それらが広がる前に排除していたのです。

本研究の極めて重要な部分は、この保護がどのように作用するかを突き止めることでした。科学者たちは、ウイルスが対象を示すためにただ存在していればよいのか、あるいはウイルスが効果を発揮するためには体内で能動的に複製・増殖する必要があるのかを知りたいと考えました。これを確かめるため、紫外線を用いて死滅させ、複製できないようにしたバージョンのウイルスを使用して実験を行いました。この死んだウイルスをマウスに投与したところ、癌に対する保護には失敗しました。この結果は、ウイルスが免疫反応を発生させるためには、生きていて複製している必要があることを証明しました。活発な複製こそが、免疫系が提示されている新しい標的にしっかりと注意を払わせるための補助剤（アジュバント）、すなわち身体の反応を高める物質として機能するために不可欠であるようです。

また、この研究は、ウイルスベースの療法における一般的な懸念事項にも対処しています。つまり、「もし人がすでにそのウイルスに自然に曝露されていた場合、どうなるのか？」ということです。レオウイルスはヒトの間で非常によく見られるものであり、多くの人々がすでにこれに対する抗体を持っています。研究者は、既存の免疫がワクチンの有効性を阻害するかどうかをテストしました。彼らは、既往歴のある状態をシミュレートするために、天然のウイルスを数回投与した後、設計されたバージョンでワクチン接種を行いました。驚いたことに、既存の免疫はワクチンの働きを妨げませんでした。設計されたウイルスは、癌に対して強い免疫反応を引き起こすのに十分な量まで複製することが可能であり、このプラットフォームが既に広く普及している集団においても効果的であることを示唆しました。

最後に、チームはこのワクチンが他の治療法と組み合わせて使えるかどうかを探りました。彼らは、経口ワクチンを、免疫系が癌の隠れみのを利用して回避しようとするのを助ける「免疫チェックポイント阻害薬」と呼ばれる種類の療法と組み合わせたとき、より強力な結果が得られることを発見しました。この組み合わせにより、確立された腫瘍を持つマウスの生存率は大幅に向上し、どちらか一方の治療のみを行った場合よりも優れた結果となりました。これは、この経口ウイルスワクチンが他の治療法の感受性を高め、攻撃を受けやすくさせる可能性があることを示唆しています。研究者たちは、このプラットフォームが、注射や低温保管を必要とせず、全身性と粘膜双方の免疫を誘導できる多用途でアクセシブルな方法を提供しており、感染症の予防および腸や肺から発生する癌の治療に向けた新たな扉を開く可能性が高いと結論付けました。