Can identifying recent Mycobacterium tuberculosis infection support faster tuberculosis vaccine trials?

Tuberkulose bleibt eine der hartnäckigsten Infektionskrankheiten der Welt, verursacht durch ein Bakterium, das einen großen Teil der menschlichen Bevölkerung infiziert, die Menschen jedoch selten krank macht. In den meisten Fällen hält das Immunsystem die Bakterien in einem Ruhezustand, und die infizierte Person trägt den Keim jahrelang oder sogar ein Leben lang in sich, ohne eine aktive Erkrankung zu entwickeln. Nur ein kleiner Bruchteil der Infizierten wird schließlich erkranken, und das Risiko, krank zu werden, ist in den ersten Jahren nach der Erstinfektion am höchsten. Diese biologische Realität stellt ein massives Hindernis für Wissenschaftler dar, die versuchen, einen neuen Impfstoff zu entwickeln. Um zu beweisen, dass ein Impfstoff wirkt, müssen Forscher warten, bis sie sehen, ob die Menschen, die ihn erhalten haben, im Vergleich zu denen, die ihn nicht erhalten haben, erkranken. Da nur sehr wenige infizierte Menschen die Krankheit tatsächlich entwickeln, müssen Studien Tausende von Teilnehmern einschließen und über viele Jahre laufen, um genügend Fälle zu sammeln, um zu einem Schluss zu kommen. Dieser langsame, teure Prozess hat die Entwicklung besserer Impfstoffe seit Jahrzehnten verzögert.

Ein Forschungsteam der University of Colorado Boulder, der University of Cambridge und der Emory University hat einen Weg vorgeschlagen, diesen Prozess zu beschleunigen, indem es ändert, wen man bittet, an der Studie teilzunehmen. Derzeit verwenden die meisten Impfstoffstudien einen Bluttest namens Interferon-Gamma-Release-Assay, um Teilnehmer zu screenen. Dieser Test ist hervorragend darin zu erkennen, ob jemand jemals mit dem Tuberkulose-Bakterium infiziert war, er kann jedoch nicht sagen, wann die Infektion stattfand. Eine Person, die vor zwanzig Jahren infiziert wurde, und eine Person, die erst letzte Woche infiziert wurde, werden beide positiv getestet werden. Da das Risiko, an einer aktiven Erkrankung zu erkranken, bei Personen mit kürzlich erfolgten Infektionen viel höher ist, verwässert die Einbeziehung von Menschen mit alten, weit zurückliegenden Infektionen das Pool an Teilnehmern mit dem höchsten Risiko. Die Forscher stellten eine einfache Frage: Was würde passieren, wenn sie in der Lage wären, nur diejenigen mit einer kürzlichen Infektion zu identifizieren und einzuschließen?

Um dies zu beantworten, baute das Team ein statistisches Modell, um zu simulieren, wie Impfstoffstudien in drei Ländern mit hoher Krankheitslast ablaufen würden: Südafrika, Kenia und Indien. Sie verglichen den Standardansatz, der jeden einschließt, der positiv auf irgendeine vergangene Infektion getestet wurde, mit einer neuen Strategie, die einen hypothetischen Test verwenden würde, der in der Lage ist, zwischen kürzlichen Infektionen zu unterscheiden. Dieser neue Test würde nur etwa zwei Jahre nach einer Infektion positiv bleiben, was effektiv dazu führt, Personen mit alten Infektionen herauszufiltern. Die Forscher untersuchten auch andere Methoden, wie etwa die Rekrutierung nur junger Menschen oder nur der Familienmitglieder von Personen, die derzeit krank sind, um zu sehen, wie diese Strategien im Vergleich abschnitten.

Die Simulationen zeigten, dass die Verwendung eines Tests für kürzliche Infektionen die Größe der benötigten Studie drastisch schrumpfen ließe. In ihrem Modell erforderte das Finden genügend Krankheitsfälle, um einen Impfstoff zu bewerten, vier- bis sechsmal weniger Teilnehmer, wenn die Studie nur diejenigen einschloss, die eine kürzliche Infektion aufwiesen, im Vergleich zur aktuellen Methode, bei der jeder mit einem positiven Testergebnis eingeschlossen wird. Diese Reduktion ist signifikant, da dies bedeutet, dass weniger Menschen über einen längeren Zeitraum beobachtet werden müssen, was Jahre an Forschung und enorme Geldsummen spart. Die Forscher merkten an, dass dieser Ansatz sogar effizienter war als die Rekrutierung von Haushaltskontakten erkrankter Patienten, eine Strategie, die oft angewandt wird, um Hochrisikopersonen zu finden.

Diese Effizienz geht jedoch mit einem Kompromiss einher. Da der neue Test nur ein kleines Zeitfenster kürzlicher Infektionen identifiziert, müssten die Forscher eine viel größere Anzahl von Menschen screenen, um die wenigen zu finden, die für die Studie infrage kommen. Das Modell schätzte, dass die Wissenschaftler für jeden einzelnen Krankheitsfall, der benötigt wird, um die Wirksamkeit eines Impfstoffs zu beweisen, etwa 600 Menschen mit dem neuen Recency-Test testen müsste, im Vergleich zu etwa 130 Personen beim Standardtest. Trotz dieser Zunahme des Screenings berechneten die Forscher, dass die Gesamtkosten wahrscheinlich dennoch niedriger ausfallen würden. Sie begründeten dies damit, dass die Kosten für die Durchführung einer klinischen Studie pro Teilnehmer so hoch sind, dass sie die Kosten für das zusätzliche Testen überwiegen, vorausgesetzt, der neue Test kostet nicht mehr als das Fünf- bis Zehnfache des Standardtests.

Die Studie behauptet nicht, dass diese Methode sofort einsatzbereit ist. Die Forscher betonen, dass der von ihnen modellierte Test für kürzliche Infektionen noch in der Entwicklung ist und seine tatsächlichen Leistungsmerkmale noch nicht vollständig bekannt sind. Sie nahmen in ihrem Modell an, dass der Test perfekt wäre, aber reale Tests könnten einige Infektionen übersehen oder Fehlalarme auslösen. Zudem besteht weiterhin Unsicherheit darüber, ob ein Impfstoff bei Menschen mit sehr frischen Infektionen genauso gut wirkt wie bei Personen mit älteren Infektionen. Wenn ein Impfstoff je nach Dauer der Infektion unterschiedlich wirkt, könnte eine Studie, die sich nur auf kürzlich Infizierte konzentriert, Ergebnisse liefern, die für die breitere Bevölkerung schwer zu interpretieren sind.

Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass, obwohl Diagnostika für kürzliche Infektionen großes Potenzial bieten, die Studienverfahren schneller und effizienter zu gestalten, weitere Arbeit nötig ist, um diese Werkzeuge zu validieren. Sie skizzieren die spezifischen Eigenschaften, die diese Tests besitzen müssen, wie etwa die Dauer, in der sie positiv bleiben, und wie genau sie die Infektion nachweisen, bevor sie in einem klinischen Umfeld vertrauenswürdig eingesetzt werden können. Durch die Identifizierung der richtigen Gruppe von Menschen zu untersuchen, könnte die Wissenschaft schließlich in der Lage sein, die natürliche Geschichte der Tuberkulose zu überwinden und der Welt einen neuen Impfstoff schneller zugänglich zu machen.