Can identifying recent Mycobacterium tuberculosis infection support faster tuberculosis vaccine trials?

Tuberculose blijft een van de meest hardnekkige infectieziekten ter wereld, veroorzaakt door een bacterie die een groot deel van de menselijke populatie infecteert, maar zelden mensen echt ziek maakt. In de meeste gevallen houdt het immuunsysteem de bacteriën in een slapende staat, en draagt de geïnfecteerde persoon de kiem jaren of zelfs een leven lang bij zich zonder een actieve ziekte te ontwikkelen. Slechts een klein deel van de geïnfecteerden zal uiteindelijk ziek worden, en het risico om ziek te worden is het grootst in de eerste jaren na de initiële infectie. Deze biologische realiteit vormt een enorme hindernis voor wetenschappers die proberen een nieuw vaccin te ontwikkelen. Om te bewijzen dat een vaccin werkt, moeten onderzoekers wachten om te zien of de mensen die het ontvangen ziek worden in vergelijking met degenen die dat niet doen. Omdat zo weinig geïnfecteerde mensen de ziekte daadwerkelijk ontwikkelen, moeten klinische studies duizenden deelnemers inschrijven en vele jaren lopen om voldoende gevallen te verzamelen om tot een conclusie te komen. Dit trage, dure proces heeft de ontwikkeling van betere vaccins decennialang vertraagd.

Een team van onderzoekers van de University of Colorado Boulder, de University of Cambridge en Emory University heeft een manier voorgesteld om dit proces te versnellen door te veranderen naar wie zij vragen om deel te nemen aan de studie. Momenteel gebruiken de meeste vaccinstudies een bloedtest genaamd een interferon-gamma release assay om deelnemers te screenen. Deze test is uitstekend in het detecteren of iemand ooit is geïnfecteerd met de tuberculosebacterie, maar het kan niet aangeven wanneer de infectie plaatsvond. Een persoon die twintig jaar geleden is geïnfecteerd en een persoon die vorige week is geïnfecteerd, zullen beide positief testen. Omdat het risico op het ontwikkelen van een actieve ziekte veel groter is voor degenen die recent zijn geïnfecteerd, verwatert het pool van deelnemers met het hoogste risico door mensen met oude, verre infecties op te nemen. De onderzoekers stelden een simpele vraag: wat zou er gebeuren als ze alleen degenen konden identificeren en inschrijven met een recente infectie?

Om dit te beantwoorden, bouwde het team een statistisch model om te simuleren hoe vaccintests zouden verlopen in drie landen met een hoge ziektelast: Zuid-Afrika, Kenia en India. Ze vergeleken de standaardaanpak, waarbij iedereen wordt ingeschreven die positief test op een welke als dan ook eerdere infectie, met een nieuwe strategie die een hypothetische test zou gebruiken die in staat is om recente infecties te onderscheiden. Deze nieuwe test zou slechts ongeveer twee jaar na een infectie positief blijven, waardoor mensen met oude infecties effectief worden weggefilterd. De onderzoekers keken ook naar andere methoden, zoals het inschrijven van alleen jonge mensen of alleen de familieleden van mensen die momenteel ziek zijn, om te zien hoe deze strategieën zich verhielden.

De simulaties toonden aan dat het gebruik van een test voor recente infectie de omvang van de trial die nodig is om een duidelijk antwoord te krijgen, drastisch zou verkleinen. In hun model vereiste het vinden van voldoende ziektegevallen om een vaccin te evalueren vier tot zes keer minder deelnemers als de trial alleen diegenen zou inschrijven met een recente infectie, vergeleken met de huidige methode van het inschrijven van iedereen met een positieve test. Deze reductie is significant omdat het betekent dat er minder mensen gedurende langere tijd gevolgd hoeven te worden, wat jaren aan onderzoek en enorme hoeveelheden geld bespaart. De onderzoekers merkten op dat deze aanpak zelfs efficiënter was dan het inschrijven van huishoudelijke contacten van zieke patiënten, een strategie die vaak wordt gebruikt om risicovolle individuen te vinden.

Deze efficiëntie gaat echter gepaard met een trade-off. Omdat de nieuwe test slechts een kleine periode van recente infecties identificeert, zouden onderzoekers veel meer mensen moeten screenen om de weinigen te vinden die in aanmerking komen voor de trial. Het model schatte dat voor elk enkel ziektegeval dat nodig is om te bewijzen dat het vaccin werkt, wetenschappers ongeveer 600 mensen zouden moeten testen met de nieuwe recentietest, vergeleken met slechts ongeveer 130 mensen met de standaardtest. Ondanks deze toename in screening, berekenden de onderzoekers dat de totale kosten waarschijnlijk nog steeds lager zouden zijn. Zij redeneerden dat de kosten voor het uitvoeren van een klinische trial voor een deelnemer zo hoog zijn dat dit de kosten van de extra testen overtreft, mits de nieuwe test niet meer dan vijf tot tien keer zoveel kost als de standaardtest.

De studie beweert niet dat deze methode direct klaar is voor gebruik. De onderzoekers benadrukken dat de test voor recente infectie die zij hebben gemodelleerd nog in ontwikkeling is, en dat de werkelijke prestatiekenmerken nog niet volledig bekend zijn. Ze gingen in hun model ervan uit dat de test perfect zou zijn, maar in de echte wereld kunnen tests enkele infecties missen of valse alarmen geven. Bovendien is er nog onzekerheid over de vraag of een vaccin even goed werkt bij mensen met zeer recente infecties als bij mensen met oudere infecties. Als een vaccin anders werkt afhankelijk van hoe lang iemand al geïnfecteerd is, kan een trial die zich alleen richt op recent geïnfecteerden resultaten opleveren die moeilijk te interpreteren zijn voor de bredere populatie.

De auteurs concluderen dat hoewel diagnostiek voor recente infectie grote belofte inhoudt voor het sneller en efficiënter maken van vaccintests, er meer werk nodig is om deze instrumenten te valideren. Ze schetsen de specifieke kwaliteiten die deze tests moeten hebben, zoals hoe lang ze positief blijven en hoe nauwkeurig ze de infectie detecteren, voordat ze in een klinische setting kunnen worden vertrouwd. Door de juiste groep mensen te bestuderen, kan de wetenschap de natuurlijke geschiedenis van tuberculose eindelijk overwinnen en een nieuw vaccin eerder bij de wereld brengen.