ResponseVerdict overturns computationally validated immunotherapy signatures, recovers their missed responders and outperforms every published response predictor

कैंसर इम्यूनोथेरेपी ने डॉक्टरों के बीमारी के इलाज करने के तरीके में क्रांति ला दी है, जो शरीर की अपनी प्रतिरक्षा प्रणाली (इम्यून सिस्टम) का उपयोग करके ट्यूमर का पीछा करने का एक तरीका प्रदान करती है। मरीजों के एक अल्पसंख्यक वर्ग के लिए, ये उपचार लंबे समय तक रहने वाले सुधार (रेमिशन) पैदा करते हैं, लेकिन कई अन्य लोगों के लिए, ये दवाएं काम ही नहीं करतीं। ऑन्कोलॉजिस्ट्स के लिए मुख्य चुनौती यह जानना है कि कौन से मरीज लाभान्वित होंगे और कौन से नहीं, ताकि बाद वाले मरीजों को अनावश्यक दुष्प्रभावों और लागतों से बचाया जा सके और पहले वाले समूह को वह जीवन रक्षक देखभाल मिल सके जिसकी उन्हें आवश्यकता है। इसे हल करने के लिए, वैज्ञानिकों ने वर्षों तक "सिग्नेचर" (signatures) बनाने की कोशिश की है—ट्यूमर में जीन की विशिष्ट सूचियाँ जो एक चेतावनी लाइट की तरह काम करती हैं, जो सफलता की संभावना होने पर हरा और विफलता होने पर लाल रंग दिखाती हैं। उम्मीद यह रही है कि इन जेनेटिक कोड्स को पढ़कर, डॉक्टर एक खुराक भी दिए बिना परिणाम का अनुमान लगा सकेंगे।

हालाँकि, एक नया विश्लेषण बताता है कि जिस मानचित्र का अनुसरण कई शोधकर्ता कर रहे थे, वह मौलिक रूप से त्रुटिपूर्ण है। वैज्ञानिकों की एक टीम ने हाल के वर्षों में प्रस्तावित हजारों इन जेनेटिक सिग्नेचरों की जांच की और पाया कि, जब वास्तविक मरीजों के विरुद्ध परीक्षण किया गया जिन्होंने उपचार प्राप्त किया था, तो वे एक रैंडम अनुमान (random guess) से बेहतर प्रदर्शन नहीं करते हैं। अध्ययन से पता चलता है कि इन भविष्यवाणियों को मान्य करने के लिए उपयोग की जाने वाली मानक विधियाँ भ्रामक थीं, जिससे शोधकर्ताओं ने मरीज की सामान्य स्वास्थ्य स्थिति को दवा के प्रति उनकी विशिष्ट प्रतिक्रिया समझने की गलती की। इन टूटे हुए उपकरणों को एक नई पद्धति से बदलकर, जो पूरी तरह से अन्य मरीजों से प्राप्त मापे गए परिणामों पर निर्भर करती है, शोधकर्ताओं ने एक ऐसी प्रणाली बनाई है जो लगातार उन अधिक लोगों की पहचान करती है जो वास्तव में इम्यूनोथेरेपी पर प्रतिक्रिया देंगे।

समस्या इस बात से शुरू हुई कि इन जेनेटिक सिग्नेचरों को कैसे बनाया गया था। इनमें से अधिकांश को ट्यूमर के नमूनों के बड़े डेटाबेस का उपयोग करके विकसित किया गया था जिसमें मरीजों के जीवित रहने की अवधि के बारे में जानकारी तो थी, लेकिन इस बारे में कोई रिकॉर्ड नहीं था कि उन्होंने कभी इम्यूनोथेरेपी ली थी या नहीं। क्योंकि शोधकर्ताओं के पास उपचार संबंधी डेटा नहीं था, इसलिए उन्होंने उत्तरजीविता (survival) की भविष्यवाणी करने के लिए अपने मॉडलों को फिट किया। कई कैंसर में, ट्यूमर में प्रतिरक्षा कोशिकाओं (immune cells) का उच्च स्तर वास्तव में एक खराब पूर्वानुमान का संकेत होता है यदि मरीज का उपचार नहीं किया जाता है, क्योंकि प्रतिरक्षा प्रणाली रोग को नियंत्रित करने के लिए संघर्ष कर रही होती है। जब इन मॉडलों को बाद में इम्यूनोथेरेपी प्रतिक्रिया की भविष्यवाणी करने के लिए पुन: उपयोग किया गया, तो दिशा उलट गई: उच्च प्रतिरक्षा स्तरों, जो एक खराब भविष्य का संकेत देते थे, उन्हें इस तरह से फिर से व्याख्यायित किया गया कि प्रतिरक्षा प्रणाली दवा के लिए तैयार है। इसने एक विरोधाभास पैदा किया जहाँ वे विशेषताएं जो सुझाव देती थीं कि उपचार के बिना मरीज का प्रदर्शन खराब होगा, उनका उपयोग यह भविष्यवाणी करने के लिए किया गया कि वे उपचार के साथ अच्छा करेंगे।

इन भविष्यवाणियों को सत्यापित करने के लिए, वैज्ञानिक समुदाय ने TIDE नामक एक कम्प्यूटेशनल टूल पर बहुत भरोसा किया। यह सॉफ्टवेयर यह अनुमान लगाने के लिए डिज़ाइन किया गया था कि एक ट्यूमर इम्यूनोथेरेपी के प्रति कितनी अच्छी प्रतिक्रिया दे सकता है, जो प्रतिरक्षा थकावट (immune exhaustion) के संकेतों को देखता है। नए अध्ययन ने पाया कि TIDE स्वयं डेटा की गलत व्याख्या कर रहा था। इसने थकी हुई प्रतिरक्षा कोशिकाओं (exhausted immune cells)—जो मौजूद तो हैं लेकिन थक चुकी हैं—की उपस्थिति को विफलता के संकेत के रूप में माना, जबकि वास्तव में, ये वे कोशिकाएं हैं जिन्हें दवा द्वारा पुनर्जीवित किया जा सकता है। नतीजंत, TIDE अक्सर उन ट्यूमर को "नॉन-रिस्पोंडर" (गैर-प्रतिक्रियाशील) के रूप में लेबल करता था जो वास्तव में प्रतिरक्षा कोशिकाओं से समृद्ध थे और प्रतिक्रिया देने की संभावना रखते थे। चूंकि इतने सारे नए सिग्नेचर TIDE के साथ सहमत होने के लिए बनाए गए थे, इसलिए उन्होंने इस त्रुटि को भी विरासत में पा लिया, जिससे एक गलत भविष्यवाणियों द्वारा गलत उपकरणों को मान्य करने का चक्र बन गया।

शोधकर्ताओं ने इसे सत्यापित करने के लिए 1,200 से अधिक वैज्ञानिक शोध पत्रों से 1,566 अलग-अलग सिग्नेचर एकत्र किए और 2,000 से अधिक मरीजों के डेटा पर लागू किया जिन्होंने वास्तव में इम्यूनोथेरेपी प्राप्त की थी। परिणाम स्पष्ट थे: इन सिग्नेचरों में से अधिकांश में यह बताने की कोई क्षमता नहीं थी कि कौन प्रतिक्रिया देगा। उनकी सटीकता एक सिक्के को उछालने (fliest of a coin) के समान थी। वास्तव में, अध्ययन ने दिखाया कि यदि कोई यादृच्छिक (random) जीन का सेट चुनता, तो वह उन्हीं सत्यापन परीक्षणों को पास कर लेता जिन्हें ये जटिल सिग्नेचर पास कर रहे थे, जिससे यह सिद्ध हुआ कि परीक्षण वास्तव में उपचार के प्रति प्रतिक्रिया को नहीं माप रहे थे। ये सिग्नेचर इतने खराब थे कि वे प्रतिरक्षा गतिविधि के सरल, पुराने पैमानों से भी खराब प्रदर्शन करते थे जो वर्षों से उपलब्ध थे।

इस विफलता के जवाब में, टीम ने ResponseVerdict नामक एक नया दृष्टिकोण विकसित किया। कंप्यूटर सिमुलेशन या अन्य उपकरणों के साथ सहमति पर निर्भर रहने के बजाय, यह पद्धति सीधे तौर पर इस बात को देखती है कि अन्य समूहों के मरीजों ने उपचार के प्रति वास्तव में कैसी प्रतिक्रिया दी। यह वास्तविक दुनिया के परिणामों का उपयोग अपने प्रेडिक्शन मॉडल्स को निर्देशित करने के लिए करती है, यह सुनिश्चित करते हुए कि भविष्यवाणी की दिशा मरीज के अनुभव की वास्तविकता से मेल खाती हो। जब पुराने सिग्नेचरों और अन्य स्थापित भविष्यवक्ताओं के विरुद्ध परीक्षण किया गया, तो ResponseVerdict ने लगातार उन अधिक मरीजों की पहचान की जो थेरेपी से लाभान्वित होंगे। एक विशिष्ट परीक्षण में, जिसमें मरीजों का एक प्रोस्पेक्टिव कोहोर्ट शामिल था जिनके परिणाम अभी ज्ञात नहीं थे, नई पद्धति ने पिछले मानक की तुलना में काफी अधिक 'रिस्पोंडर्स' की सही पहचान की।

इस सुधार का प्रभाव केवल बेहतर भविष्यवाणियों तक ही सीमित नहीं है; यह प्रयोगों और क्लिनिकल ट्रायल के डिजाइन को भी बदल देता है। अध्ययन में पाया गया कि दोषपूर्ण सिग्नेचरों के कारण, प्रयोगशाला प्रयोग गलत प्रकार की कोशिकाओं में किए जा रहे थे, जो उन संकेतों के पीछे भाग रहे थे जो वास्तव में प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को संचालित नहीं कर रहे थे। इसके अलावा, गैस्ट्रिक कैंसर के लिए एक वर्तमान क्लिनिकल ट्रायल एक ऐसे दोषपूर्ण सिग्नेचर का उपयोग करता है जो यह तय करता है कि कौन से मरीज पात्र हैं। शोधकर्ताओं ने दिखाया कि यह नियम अनजाने में उन मरीजों को बाहर कर रहा था जो उपचार के प्रति अच्छी प्रतिक्रिया देते। नए पद्धति का उपयोग करके, ट्रायल में सही मरीजों को शामिल किया जा सकता था, जिससे संभावित रूप से ट्रायल के परिणाम बदल सकते थे।

शोधकर्ताओं ने रैंडमाइज्ड क्लिनिकल ट्रायल्स में दवाओं के आवंटन (allocation) का निर्णय लेने के लिए भी अपने तरीके को लागू किया, एक ऐसी स्थिति जहाँ लक्ष्य केवल रिस्पोंडर्स को खोजना नहीं है, बल्कि प्रायोगिक दवा को उन लोगों को देना है जिन्हें मानक देखभाल की तुलना में सबसे अधिक लाभ होगा। किडनी कैंसर के एक प्रमुख परीक्षण में, दवा संवेदनशीलता की भविष्यवाणी करने के पुराने तरीके ने मरीजों को गलत उपचार दिया, जिससे उन्हें बीमारी के बढ़ने के बिना महीनों का समय बर्बाद करना पड़ा। जब शोधकर्ताओं ने अपने नए आवंटन नियम का उपयोग किया, तो उन्होंने मरीजों के एक ऐसे समूह की पहचान की जिन्होंने कैंसर के बढ़ने के बिना काफी समय प्राप्त किया, जबकि दूसरे समूह को उतना लाभ नहीं हुआ। यह सुझाव देता है कि नया तरीका न केवल यह भविष्यवाणी कर सकता है कि कौन प्रतिक्रिया देगा, बल्कि यह भी अनुकूलित (optimize) कर सकता है कि समूहों के समग्र लाभ को अधिकतम करने के लिए किसे कौन सा उपचार दिया जाए।

अध्ययन निष्कर्ष निकालता है कि यह क्षेत्र वास्तविक वास्तविकता के बजाय कम्प्यूटेशनल सहमति की नींव पर चल रहा था। वास्तविक मरीज परिणामों पर ध्यान केंद्रित करके और उस डेटा का उपयोग करके जो मूल शोध पत्रों के लिखे जाने के समय उपलब्ध था, शोधकर्ताओं ने प्रदर्शित किया कि एक बेहतर मार्ग हमेशा संभव था। नई प्रणाली को नए डेटा या भविष्य की तकनीक की आवश्यकता नहीं है; इसके लिए केवल प्रश्न पूछने के एक अलग तरीके की आवश्यकता है। यह पूछने के बजाय कि क्या एक मॉडल किसी कंप्यूटर प्रोग्राम से सहमत है, यह पूछता है कि क्या मॉडल मरीजों से सहमत है। इस बदलाव ने पहले ही दिखाया है कि यह उपचारित प्रत्येक सौ मरीजों में दर्जनों अतिरिक्त रिस्पोंडर्स को रिकवर कर सकता है, जो एक ऐसा लाभ है जो कैंसर से जूझ रहे लोगों के जीवन की गुणवत्ता और उत्तरजीविता में सार्थक सुधार ला सकता है।