ResponseVerdict overturns computationally validated immunotherapy signatures, recovers their missed responders and outperforms every published response predictor
本研究介绍了 ResponseVerdict，这是一种通过基于测量的临床结果来重新定向和选择免疫治疗反应特征的方法，旨在克服现有计算工具预测性能差和存在偏差的问题，从而显著优于所有已发表的预测工具，并能识别出更多能从治疗中获益的患者。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
癌症免疫疗法彻底改变了医生治疗疾病的方式，它提供了一种利用人体自身免疫系统来猎杀肿瘤的方法。对于少数患者而言，这些治疗产生了长期的缓解；但对于许多其他人来说，这些药物根本不起作用。肿瘤学家面临的核心挑战是，如何提前预知哪些患者会受益，哪些不会，从而让后者免受不必要的副作用和成本之苦，同时确保前者能够获得救命的护理。为了解决这个问题，科学家们多年来一直试图构建“特征谱（signatures）”——即肿瘤中特定的基因列表，它们就像警告灯一样，在可能成功的案例中闪烁绿灯，在失败的案例中闪烁红灯。人们曾希望通过读取这些遗传密码，医生就能在给出一剂药物之前预测结果。
然而，一项新的分析表明，许多研究人员遵循的地图存在根本性的缺陷。一组科学家检查了近年来提出的数千个此类遗传特征谱，发现当这些特征谱在接受过治疗的真实患者身上进行测试时，其表现并不比随机猜测更好。这项研究显示，用于验证这些预测的标准方法具有误导性，导致研究人员将患者的一般健康状况误认为是他们对特定药物的具体反应。通过用一种完全依赖于其他患者实测结果的新方法取代这些失效的工具，研究人员创建了一个能够持续识别出真正会对免疫疗法产生反应的人群的系统。
问题始于这些遗传特征谱的构建方式。大多数特征谱是使用大型肿瘤样本数据库开发的，这些数据库包含了关于患者生存时间的信息，但没有关于患者是否接受过免疫疗法的记录。由于研究人员缺乏治疗数据，他们使模型去拟合预测生存期。在许多癌症中，如果患者未接受治疗，肿瘤中高水平的免疫细胞实际上是预后较差的迹象，因为这意味着免疫系统正在艰难地控制疾病。当这些模型后来被重新用于预测免疫疗法的反应时，方向发生了反转：在未接受治疗时预示着预后不良的高免疫水平，被重新解读为免疫系统已准备好对抗药物的迹象。这创造了一个悖论：那些暗示患者在不接受治疗时情况会变差的特征，竟然被用来预测他们在接受治疗后会表现良好。
为了验证这些预测，科学界严重依赖一种名为 TIDE 的计算工具。该软件旨在通过观察免疫耗竭的迹象来评估肿瘤对免疫疗法的反应程度。新研究发现，TIDE 本身也在误读数据。它将存在“耗竭免疫细胞”（即存在但已疲劳的细胞）视为失败的迹象，而实际上，这些细胞往往正是可以通过药物被重新唤醒的细胞。因此，TIDE 经常将那些实际上富含免疫细胞且可能产生反应的肿瘤标记为“无反应者”。由于许多新的特征谱都试图与 TIDE 保持一致，它们也继承了这一错误，导致了一个循环：错误的预测被其他错误的工具所验证。
研究人员通过收集来自 1,200 多篇科学论文的 1,566 种不同特征谱，并将其应用于来自 2,000 多名实际接受过免疫疗法的患者的数据进行了测试。结果非常残酷：绝大多数这些特征谱完全没有预测谁会产生反应的能力。它们的准确性与抛硬币的结果无异。事实上，研究表明，如果随机挑选一组基因，它也能通过这些复杂的特征谱所通过的验证测试，这证明了这些测试实际上并未测量对治疗的反应。这些特征谱的表现如此糟糕，甚至不如已有数年的简单、传统的免疫活动测量指标。
针对这一失败，该团队开发了一种名为 ResponseVerdict 的新方法。ResponseVerdict 不依赖于计算机模拟或与其他工具的一致性，而是直接观察其他群体中的患者在治疗中实际是如何反应的。它利用这些现实世界的结局来定向预测模型，确保预测的方向与患者的真实体验相匹配。在针对一组结局尚不明确的前瞻性队列患者进行的测试中，新方法识别出的响应者显著多于之前的标准。
这种修正的影响不仅在于更好的预测，它还改变了实验和临床试验的设计方式。研究发现，由于这些有缺陷的特征谱的存在，许多实验室实验正在错误的细胞类型中进行，追逐着并非由免疫反应驱动的信号。此外，目前一项针对胃癌的临床试验正使用其中一个有缺陷的特征谱来决定哪些患者符合资格。研究人员表明，这一规则无意中排除了那些原本会对治疗产生良好反应的患者。通过使用新方法，该试验本可以纳入更多合适的患者，从而可能改变试验的结果。
研究人员还将他们的方法应用于决定如何分配随机临床试验中的药物，在这种场景下，目标不仅是寻找响应者，还要将实验性药物给予那些与标准护理相比获益最大的人。在一项重大的肾癌试验中，旧的预测药物敏感性的方法导致患者接受了错误的治疗，使他们在疾病未进展的情况下白白损失了数月时间。当研究人员使用他们的新分配规则时，他们识别出了一组患者，这组患者在无疾病进展的时间上获得了显著增长，而另一组人则获益较少。这表明，新方法不仅可以预测谁会产生反应，还可以优化谁该接受哪种治疗，以实现整体利益的最大化。
研究结论指出，该领域一直是在基于计算的一致性而非实测的现实进行运作。通过将焦点重新转向实际的患者结局，并利用研究人员撰写原始论文时已有的数据，研究人员证明了一条更好的路径一直存在。这个新系统不需要新的数据或未来的技术；它只需要一种不同的提问方式。它不再询问一个模型是否与某个计算机程序一致，而是询问该模型是否与患者的实际情况一致。这种转变已经显示出，它能为每治疗一百名患者多找回数十名响应者，这种增益可以转化为癌症患者生存率和生活质量的实质性提升。
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