ResponseVerdict overturns computationally validated immunotherapy signatures, recovers their missed responders and outperforms every published response predictor

Immunotherapie tegen kanker heeft de manier waarop artsen ziekten behandelen gerevolutioneerd, door een manier te bieden om het eigen immuunsysteem van het lichaam te benutten om tumoren op te sporen. Voor een minderheid van de patiënten zorgen deze behandelingen voor langdurige remissies, maar voor velen anderen werken de medicijnen simpelweg niet. De centrale uitdaging voor oncologen is om vooraf te weten welke patiënten baat zullen hebben bij de behandeling en welke niet, om de laatstgenoemden te sparen van onnodige bijwerkingen en kosten, terwijl de eerstgenoemden de levensreddende zorg ontvangen die ze nodig hebben. Om dit op te lossen, hebben wetenschappers jarenlang geprobeerd om "handtekeningen" te bouwen—specifieke lijsten van genen in een tumor die fungeren als een waarschuwingslicht, dat groen knippert voor een waarschijnlijke succesvolle behandeling of rood voor een mislukking. De hoop was dat artsen, door deze genetische codes te lezen, de uitkomst zouden kunnen voorspellen voordat er ook maar één dosis medicijn is toegediend.

Echter, een nieuwe analyse suggereert dat de kaart die veel onderzoekers hebben gevolgd, fundamenteel gebrekkig is. Een team van wetenschappers heeft duizenden van deze genetische handtekeningen onderzocht die in de afgelopen jaren zijn voorgesteld, en stelde vast dat ze, wanneer ze worden getest tegen echte patiënten die de behandeling ontvingen, niet beter presteren dan een willekeurige gok. De studie onthult dat de standaardmethoden die werden gebruikt om deze voorspellingen te valideren misleidend waren, waardoor onderzoekers de algemene gezondheidsverwachting van een patiënt verwarden met hun specifieke reactie op het medicijn. Door deze gebrekkige instrumenten te vervangen door een nieuwe methode die strikt steunt op gemeten uitkomsten van andere patiënten, hebben de onderzoekers een systeem gecreëerd dat consequent meer mensen identificeert die daadwerkelijk zullen reageren op immunotherapie.

Het probleem begon bij de manier waarop deze genetische handtekeningen werden opgebouwd. De meeste werden ontwikkeld met behulp van gegevens uit grote databases van tumormonsters die informatie bevatten over hoe lang patiënten leefden, maar zonder verslag van of zij ooit immunotherapie hadden ontvangen. Omdat de onderzoekers geen behandelgegevens hadden, pasten ze hun modellen aan om overleving te voorspellen. Bij veel soorten kanker is een hoog niveau van immuuncellen in een tumor in feite een teken van een slechtere prognose als de patiënt niet wordt behandeld, omdat het immuunsysteem de ziekte probeert te beheersen. Wanneer deze modellen later werden aangepast om de respons op immunotherapie te voorspellen, werd de richting omgedraaid: de hoge immuuniveaus die een slecht toekomstperspectief signaleerden, werden geherinterpreteerd als een teken dat het immuunsysteem klaar was om tegen het medicijn te vechten. Dit creëerde een paradox waarbij precies de kenmerken die suggereerden dat een patiënt zonder behandeling slecht zou afgaan, werden gebruikt om te voorspellen dat de patiënt met de behandeling goed zou reageren.

Om deze voorspellingen te verifiëren, vertrouwde de wetenschappelijke gemeenschap zwaar op een computationeel hulpmiddel genaamd TIDE. Deze software was ontworpen om in te schatten hoe goed een tumor zou reageren op immunotherapie door te kijken naar tekenen van immuunuitputting. De nieuwe studie vond dat TIDE zelf de gegevens verkeerd interpreteerde. Het behandelde de aanwezigheid van uitgeputte immuuncellen—cellen die wel aanwezig zijn maar uitgeput zijn—als een teken van falen, terwijl deze cellen in werkelijkheid vaak de cellen zijn die door het medicijn weer tot leven gewekt kunnen worden. Bijgevolg bestempelde TIDE tumoren die eigenlijk rijk waren aan immuuncellen en waarschijnlijk zouden reageren, vaak als "niet-responders". Omdat zoveel nieuwe handtekeningen werden gebouwd om met TIDE overeen te stemmen, erfden ze deze fout, wat leidde tot een cyclus waarin onjuiste voorspellingen werden gevalideerd door andere onjuiste instrumenten.

De onderzoekers testten dit door 1.566 verschillende handtekeningen te verzamelen uit meer dan 1.200 wetenschappelijke artikelen en deze toe te passen op gegevens van meer dan 2.000 patiënten die daadwerkelijk immunotherapie hadden ontvangen. De resultaten waren onomwonden: de overgrote meerderheid van deze handtekeningen had geen enkel vermogen om te voorspellen wie er zou reageren. Hun nauwkeurigheid was niet te onderscheiden van het gooien van een muntje. Sterker nog, de studie toonde aan dat als men een willekeurige set genen zou kiezen, deze dezelfde validatietests zou passeren die deze complexe handtekeningen hadden gepasseerd, wat bewees dat de tests helemaal niet de respons op de behandeling maten. De handtekeningen waren zo slecht dat ze slechter presteerden dan eenvoudige, oudere maten van immuunactiviteit die al jaren beschikbaar waren.

Als reactie op deze mislukking ontwikkelde het team een nieuwe aanpak genaamd ResponseVerdict. In plaats van te vertrouwen op computersimulaties of overeenstemming met andere instrumenten, kijkt deze methode rechtstreeks naar hoe patiënten in andere groepen daadwerkelijk op de behandeling reageerden. Het gebruikt die reële uitkomsten om de voorspellingsmodellen te oriënteren, waardoor wordt gewaarborgd dat de richting van de voorspelling overeenkomt met de werkelijkheid van de ervaring van de patiënt. Wanneer het werd getest tegen de oude handtekeningen en andere gevestigde voorspellers, identificeerde ResponseVerdict consequent meer patiënten die baat zouden hebben bij de therapie. In een specifieke test met een prospectieve cohort van patiënten, waarbij de uitkomsten nog niet bekend waren, identificeerde de nieuwe methode aanzienlijk meer responders dan de vorige standaard.

De impact van deze correctie reikt verder dan alleen betere voorspellingen; het verandert ook hoe experimenten en klinische studies worden ontworpen. De studie toonde aan dat, vanwege de gebrekkige handtekeningen, veel laboratoriumexperimenten werden uitgevoerd met de verkeerde typen cellen, waarbij werd gezocht naar signalen die in werkelijkheid niet de immuunrespons aansturen. Bovendien gebruikt een huidige klinische studie voor maagkanker een van deze gebrekkige handtekeningen om te beslissen welke patiënten in aanmerking komen. De onderzoekers toonden aan dat deze regel onbedoeld patiënten uitsloot die goed zouden hebben gereageerd op de behandeling. Door de nieuwe methode te gebruiken, had de studie meer van de juiste patiënten kunnen bevatten, wat de uitkomst van de studie potentieel had veranderd.

De onderzoekers pasten hun methode ook toe om te beslissen hoe medicijnen te verdelen in gerandomiseerde klinische studies, een scenario waarin het doel niet alleen is om responders te vinden, maar om het experimentele medicijn te geven aan de mensen die er het meeste baat bij zullen hebben vergeleken met de standaardzorg. In een grote studie naar nierkanker leidde de oude methode van het voorspellen van medicijngevoeligheid ertoe dat patiënten de verkeerde behandeling kregen, wat hen maanden kostte zonder progressie van de ziekte. Toen de onderzoekers hun nieuwe toewijzingsregel gebruikten, identificeerden zij een groep patiënten die een aanzienlijke hoeveelheid tijd wonnen zonder dat hun kanker vorderde, terwijl de rest van de groep er minder baat bij had. Dit suggereert dat de nieuwe methode niet alleen kan voorspellen wie zal reageren, maar ook de toewijzing van behandelingen kan optimaliseren om het algemene voordeel voor een groep patiënten te maximaliseren.

De studie concludeert dat het vakgebied heeft geëxperimenteerd op een fundament van computationele overeenstemming in plaats van gemeten realiteit. Door de focus te verleggen naar daadwerkelijke patiëntuitkomsten en gebruik te maken van gegevens die op het moment dat de oorspronkelijke artikels werden geschreven al beschikbaar waren, hebben de onderzoekers aangetoont dat een beter pad altijd mogelijk was. Het nieuwe systeem vereist geen nieuwe gegevens of futuristische technologie; het vereist simpelweg een andere manier van het stellen van de vraag. In plaats van te vragen of een model overeenkomt met een computerprogramma, vraagt het of het model overeenkomt met de patiënten. Deze verschuiving heeft al aangetoond dat het tientallen extra responders kan terugwinnen voor elke honderd behandelde patiënten, een winst die kan vertalen in betekenisvolle verbeteringen in overleving en kwaliteit van leven voor mensen die met kanker kampen.