ResponseVerdict overturns computationally validated immunotherapy signatures, recovers their missed responders and outperforms every published response predictor

면역 항암제는 의사들이 질병을 치료하는 방식을 혁신하며, 신체의 면역 체계를 활용해 종양을 추적하는 방법을 제시했습니다. 소수의 환자들에게 이러한 치료법은 장기적인 관해를 제공하지만, 많은 다른 환자들에게는 약물이 효과를 내지 못하기도 합니다. 종양 전문의들의 핵심 과제는 어떤 환자가 혜택을 입고 어떤 환자가 그렇지 않을지를 사전에 파로 알고, 후자의 경우 불필요한 부작용과 비용을 피하게 하는 동시에 전자가 생명을 구하는 치료를 받을 수 있도록 보장하는 것입니다. 이를 해결하기 위해 과학자들은 수년간 '시그니처(signature)'를 구축하기 위해 노력해 왔습니다. 이는 종양 내의 특정 유전자 목록으로, 성공 가능성이 높으면 초록불을, 실패 가능성이 높으면 빨간불을 깜빡이는 경고등 역할을 합니다. 이 유전적 코드를 읽음으로써 의사들이 약물을 단 한 번 투여하기도 전에 결과를 예측할 수 있기를 기대해 온 것입니다.

그러나 최근의 한 분석은 많은 연구자가 따르고 있는 지도가 근본적으로 결함이 있음을 시사합니다. 한 과학자 팀은 최근 몇 년간 제안된 수천 개의 유전적 시그니처를 조사했으며, 그 결과 이들이 실제 치료를 받은 환자들을 대상으로 테스트했을 때 무작위 추측보다 나을 것이 없다는 것을 발견했습니다. 이 연구는 이러한 예측을 검증하는 데 사용된 표준 방법들이 오해의 소지가 있었으며, 연구자들이 환자의 일반적인 건강 전망을 약물에 대한 특이적 반응으로 착각하게 만들었음을 밝혀냈습니다. 연구진은 이 고장 난 도구들을 다른 환자들로부터 측정된 결과에 엄격히 의존하는 새로운 방법으로 교체함으로써, 실제로 면역 항암제에 반응하는 사람들을 일관되게 식별하는 시스템을 만들어냈습니다.

문제는 이러한 유전적 시그니처가 구축되는 방식에서 시작되었습니다. 대부분은 환자가 얼마나 오래 살았는지에 대한 정보는 포함하고 있지만, 면역 항암제를 받은 적이 있는지에 대한 기록은 없는 대규모 종양 샘플 데이터베이스를 사용하여 개발되었습니다. 연구자들은 치료 데이터를 확보하지 못했기 때문에, 모델을 생존율을 예측하도록 맞추었습니다. 많은 암에서 종양 내 면కు 높은 수준의 면역 세포는 환자가 치료를 받지 않을 경우 오히려 예후가 좋지 않다는 신호인데, 이는 면역 체계가 질병을 통제하기 위해 고군분투하고 있기 때문입니다. 그러나 이 모델들이 나중에 면역 항암제 반응을 예측하기 위해 재용도화되었을 때, 방향이 뒤바뀌었습니다. 즉, 나쁜 미래를 예고했던 높은 면역 수치가 면역 체계가 약물과 싸울 준비가 되었다는 신호로 재해석된 것입니다. 이는 치료를 받지 않았을 때 환자가 불리할 것임을 시사했던 바로 그 특징들이 치료를 받았을 때 잘할 것이라는 예측에 사용되는 역설을 낳았습니다.

이러การ 예측을 검증하기 위해 과학계는 TIDE라고 불리는 계산 도구에 크게 의존했습니다. 이 소프트웨어는 면역 소진(immune exhaustion)의 징후를 살펴봄으로써 종양이 면역 항암제에 얼마나 잘 반응할지를 추정하도록 설계되었습니다. 새로운 연구는 TIDE 자체가 데이터를 잘못 해석하고 있음을 발견했습니다. TIDE는 존재하지만 지친 상태인 면역 세포(exhausted immune cells)의 존재를 실패의 징후로 취급했는데, 실제로는 이 세포들이 약물에 의해 다시 깨어날 수 있는 세포들인 경우가 많습니다. 결과적으로 TIDE는 면역 세포가 풍부하고 반응할 가능성이 높은 종양들을 '비반응자'로 자주 분류했습니다. 너무나 많은 새로운 시그니처들이 TIDE와 일치하도록 구축되었기 때문에, 그들은 이 오류를 물려받았고, 잘못된 예측이 다른 잘못된 도구에 의해 검증되는 순환을 초래했습니다.

연구진은 1,200개 이상의 과학 논문에서 추출한 1,566개의 서로 다른 시그니처를 모아, 실제로 면역 항암제를 받은 2,000명 이상의 환자 데이터를 적용하여 이를 테스트했습니다. 결과는 극명했습니다. 대다수의 시그니처는 누가 반응할지를 예측하는 능력이 없었습니다. 그 정확도는 동전 던지기와 구별할 수 없을 정도였습니다. 사실, 이 연구는 만약 누군가가 무작위로 유전자 세트를 선택한다 하더라도 이 복잡한 시그니처들이 통과했던 것과 동일한 검증 테스트를 통과할 것이라는 점을 보여주었으며, 이는 테스트가 실제로 치료에 대한 반응을 측정하지 못했음을 증명합니다. 이 시그니처들은 수년 동안 사용되어 온 단순하고 오래된 면역 활성 척도보다도 성능이 떨어졌습니다.

이러한 실패에 대응하여, 연구팀은 ResponseVerdict라는 새로운 접근 방식을 개발했습니다. 컴퓨터 시뮬레이션이나 다른 도구와의 일치 여부에 의존하는 대신, 이 방법은 다른 그룹의 환자들이 실제로 치료에 어떻게 반응했는지를 직접 살펴봅니다. 이 방법은 실제 세계의 결과를 사용하여 예측 모델을 정렬함으로써, 예측의 방향이 환자의 실제 경험과 일치하도록 보장합니다. 기존의 시그니처 및 확립된 예측 도구들과 비교했을 때, ResponseVerdict는 치료의 혜택을 받을 수 있는 환자들을 일관되게 더 많이 식별해 냈습니다. 결과가 아직 알려지지 않은 전향적 환자 코호트를 대상으로 한 특정 테스트에서, 이 새로운 방법은 이전의 표준보다 훨씬 더 많은 반응자를 정확하게 식별했습니다.

이러한 교정의 영향은 더 나은 예측을 넘어 실험과 임상 시험을 설계하는 방식까지 변화시킵니다. 연구는 결함이 있는 시그니처 때문에 많은 실험실 실험이 실제 면역 반응을 주도하는 신호가 아닌 엉뚱한 유형의 세포를 대상으로 수행되고 있었음을 발견했습니다. 또한, 현재 진행 중인 위암 임상 시험은 이 결함이 있는 시그니처 중 하나를 사용하여 어떤 환자가 적격인지 결정하고 있습니다. 연구진은 이 규칙이 치료에 잘 반응했을 환자들을 의도치 않게 배제하고 있었음을 보여주었습니다. 새로운 방법을 사용했다면, 해당 임상 시험은 더 많은 적절한 환자를 포함할 수 있었을 것이며, 이는 시험의 결과 자체를 바꿀 수도 있었던 일이었습니다.

연구진은 무작위 임상 시험에서 약물을 할당하는 결정을 내리는 데에도 이 방법을 적용했습니다. 이 시나리오의 목표는 단순히 반응자를 찾는 것이 아니라, 표준 치료법과 비교했을 때 실험 약물을 통해 가장 큰 이득을 얻을 수 있는 사람들에게 약물을 주는 것입니다. 신장암에 대한 한 주요 임상 시험에서, 기존의 약물 민감도 예측 방식은 환자들이 질병 진행 없이 보낼 수 있는 수개월의 시간을 낭비하게 만드는 잘못된 치료를 받게 했습니다. 연구진이 새로운 할당 규칙을 사용했을 때, 그들은 상당한 기간 동안 암의 진행 없이 시간을 벌 수 있는 환자 집단을 식별해 냈으며, 나머지 그룹은 그만큼의 혜택을 받지 못했습니다. 이는 새로운 방법이 단순히 누가 반응할지를 예측할 뿐만 아니라, 집단 전체의 이익을 극대화하기 위해 누가 어떤 치료를 받을지를 최적화할 수 있음을 시사합니다.

이 연구는 이 분야가 측정된 실재가 아닌 계산적 합의라는 토대 위에서 운영되어 왔다고 결론짓습니다. 실제 환자의 결과에 초점을 맞추고 원래 논문들이 작성될 당시 가용했던 데이터를 사용함으로써, 연구진은 더 나은 길이 항상 존재했음을 입증했습니다. 새로운 시스템은 새로운 데이터나 미래적인 기술을 요구하지 않습니다. 단지 질문을 던지는 방식이 다를 뿐입니다. 모델이 컴퓨터 프로그램과 일치하는지를 묻는 대신, 모델이 환자와 일치하는지를 묻는 것입니다. 이러한 변화는 이미 100명의 환자를 치료할 때마다 수십 명의 추가적인 반응자를 회복시키는 성과를 보여주었으며, 이는 암에 직면한 사람들의 생존율과 삶의 질을 실질적으로 개선하는 데 기여할 수 있습니다.