ResponseVerdict overturns computationally validated immunotherapy signatures, recovers their missed responders and outperforms every published response predictor

L'immunoterapia contro il cancro ha rivoluzionato il modo in cui i medici curano la malattia, offrendo un modo per sfruttare il sistema immunitario del corpo per dare la caccia ai tumori. Per una minoranza di pazienti, questi trattamenti producono remissioni durature, ma per molti altri, i farmaci semplicemente non funzionano. La sfida centrale per gli oncologi è sapere in anticipo quali pazienti ne beneficeranno e quali no, risparmiando a questi ultimi effetti collaterali e costi inutili, garantendo al contempo che i primi ricevano le cure salvavita di cui hanno bisogno. Per risolvere questo problema, gli scienziati hanno passato anni a cercare di costruire delle "firme" — elenchi specifici di geni in un tumore che fungano da luce di segnalazione, lampeggiando verde per un probabile successo o rosso per un fallimento. La speranza era che, leggendo questi codici genetici, i medici potessero prevedere l'esito prima che venisse somministrata una singola dose di medicina.

Tuttavia, un nuovo studio suggerisce che la mappa che molti ricercatori hanno seguito sia fondamentalmente errata. Un team di scienziati ha esaminato migliaia di queste firme genetiche proposte negli ultimi anni e ha scoperto che, quando testate contro pazienti reali che hanno ricevuto il trattamento, non performano meglio di un caso casuale. Lo studio rivela che i metodi standard utilizzati per convalidare queste previsioni sono stati fuorvianti, portando i ricercatori a scambiare la prognosi generale di un paziente per la sua specifica reazione al farmaco. Sostituendo questi strumenti difettosi con un nuovo metodo che si basa rigorosamente sugli esiti misurati di altri pazienti, i ricercatori hanno creato un sistema che identifica costantemente più persone che risponderanno effettivamente all'immunoterapia.

Il problema è iniziato con il modo in cui queste firme genetiche sono state costruite. La maggior parte è stata sviluppata utilizzando dati provenienti da grandi database di campioni tumorali che contenevano informazioni su quanto a lungo fossero vissuti i pazienti, ma senza alcuna registrazione del fatto che avessero mai ricevuto l'immunoterapia. Poiché i ricercatori non disponevano di dati sul trattamento, hanno adattato i loro modelli per prevedere la sopravvivenza. In molti tipi di cancro, un alto livello di cellule immunitarie in un tumore è in realtà un segno di una prognosi peggiore se il paziente non viene trattato, perché il sistema immunitario sta lottando per controllare la malattia. Quando questi modelli sono stati successivamente riutilizzati per prevedere la risposta all'immunoterapia, la direzione è stata invertita: l'alto livello immunitario che segnalava un futuro infausto è stato reinterpretato come un segno che il sistema immunitario era pronto a combattere il farmaco. Ciò ha creato un paradosso in cui le stesse caratteristiche che suggerivano che un paziente sarebbe stato in condizioni peggiori senza il trattamento venivano utilizzate per prevedere che avrebbe risposto bene con esso.

Per verificare queste previsioni, la comunità scientifica si è affidata pesantemente a uno strumento computazionale chiamato TIDE. Questo software è stato progettato per stimare quanto un tumore potrebbe rispondere all'immunoterapia osservando i segni di esaurimento immunitario. Il nuovo studio ha scoperto che lo stesso TIDE stava interpretando erroneamente i dati. Considerava la presenza di cellule immunitarie esauste — cellule presenti ma logore — come un segno di fallimento, quando in realtà queste sono spesso le cellule che possono essere risvegliate dal farmaco. Di conseguenza, TIDE ha spesso etichettato come "non risponditori" i tumori che erano in realtà ricchi di cellule immunitarie e probabilmente responsivi. Poiché così tante nuove firme sono state costruite per concordare con TIDE, esse hanno ereditato questo errore, portando a un ciclo in cui previsioni errate venivano validate da altri strumenti altrettanto errati.

I ricercatori hanno testato questo aspetto raccogliendo 1.566 diverse firme da oltre 1.200 articoli scientifici e applicandole ai dati di più di 2.000 pazienti che avevano effettivamente ricevuto l'immunoterapia. I risultati sono stati netti: la stragrande maggioranza di queste firme non aveva alcuna capacità di prevedere chi avrebbe risposto. La loro accuratezza era indistinguibile dal lancio di una moneta. Infatti, lo studio ha dimostrato che se si fosse scelto un insieme casuale di geni, questo avrebbe superato gli stessi test di validazione superati da queste complesse firme, provando che i test non stavano effettivamente misurando la risposta al trattamento. Le firme erano così scarse da performare peggio delle misure più semplici e datate dell'attività immunitaria, disponibili da anni.

In risposta a questo fallimento, il team ha sviluppato un nuovo approccio chiamato ResponseVerdict. Invece di affidarsi a simulazioni informatiche o all'accordo con altri strumenti, questo metodo guarda direttamente a come i pazienti in altri gruppi hanno effettivamente risposto al trattamento. Utilizza questi esiti del mondo reale per orientare i modelli di previsione, assicurando che la direzione della previsione corrisponda alla realtà dell'esperienza del paziente. Testato contro le vecchie firme e altri predittori stabiliti, ResponseVerdict ha identificato costantemente più pazienti che trarrebbero beneficio dalla terapia. In un test specifico su una coorte prospettica di pazienti in cui gli esiti non erano ancora noti, il nuovo metodo ha identificato correttamente significativamente più risponditori rispetto allo standard precedente.

L'impatto di questa correzione va oltre la semplice migliore capacità predittiva; cambia il modo in cui vengono progettati gli esperimenti e i trial clinici. Lo studio ha scoperto che, a causa delle firme difettose, molti esperimenti di laboratorio venivano eseguiti sulle cellule sbagliate, inseguendo segnali che in realtà non guidavano la risposta immunitaria. Inoltre, un attuale trial clinico per il tumore gastrico utilizza una di queste firme difettose per decidere quali pazienti siano idonei. I ricercatori hanno dimostrato che questa regola escludeva involontariamente pazienti che avrebbero risposto bene al trattamento. Utilizzando il nuovo metodo, il trial avrebbe potuto includere più pazienti giusti, cambiando potenzialmente l'esito della sperimentazione.

I ricercatori hanno anche applicato il loro metodo per decidere come allocare i farmaci nei trial clinici randomizzati, uno scenario in cui l'obiettivo non è solo trovare i risponditori, ma dare il farmaco sperimentale alle persone che ne trarranno il massimo beneficio rispetto alla cura standard. In un importante studio sul cancro al rene, il vecchio metodo di prevedere la sensibilità al farmaco ha portato i pazienti a ricevere il trattamento sbagliato, costando loro mesi senza una progressione della malattia. Quando i ricercatori hanno utilizzato la loro nuova regola di allocazione, hanno identificato un gruppo di pazienti che ha guadagnato un tempo significativo senza che il cancro progredisse, mentre il resto del gruppo non ha beneficiato allo stesso modo. Ciò suggerisce che il nuovo metodo può non solo prevedere chi risponderà, ma anche ottimizzare chi riceve quale trattamento per massimizzare il beneficio complessivo per un gruppo di pazienti.

Lo studio conclude che il campo è stato operante su una base di accordo computazionale piuttosto che su una realtà misurata. Spostando l'attenzione di nuovo sugli esiti reali dei pazienti e utilizzando i dati che erano disponibili al momento della stesura degli articoli originali, i ricercatori hanno dimostrato che una strada migliore era sempre stata possibile. Il nuovo sistema non richiede nuovi dati o tecnologie futuristiche; richiede semplicemente un modo diverso di porre la domanda. Invece di chiedere se un modello concorda con un programma informatico, chiede se il modello concorda con i pazienti. Questo cambiamento ha già dimostrato di poter recuperare decine di risponditori aggiuntivi per ogni cento pazienti trattati, un guadagno che può tradursi in miglioramenti significativi nella sopravvivenza e nella qualità della vita per le persone che affrontano il cancro.