ResponseVerdict overturns computationally validated immunotherapy signatures, recovers their missed responders and outperforms every published response predictor

Die Immuntherapie gegen Krebs hat die Art und Weise, wie Ärzte Krankheiten behandeln, revolutioniert, indem sie einen Weg bietet, das körpereigene Immunsystem dazu zu nutzen, Tumore aufzuspüren. Für eine Minderheit von Patienten führen diese Behandlungen zu lang anhaltenden Remissionen, doch für viele andere wirken die Medikamente schlichtweg nicht. Die zentrale Herausforderung für Onkologen besteht darin, im Voraus zu wissen, welche Patienten davon profitieren werden und welche nicht, um Letztere vor unnötigen Nebenwirkungen und Kosten zu bewahren, während Erstere die lebensrettende Versorgung erhalten, die sie benötigen. Um dies zu lösen, haben Wissenschaftler jahrelang versucht, „Signaturen“ zu entwickeln – spezifische Listen von Genen in einem Tumor, die als Warnleuchte fungieren und bei einer wahrscheinlichen Erfolgschance grün oder bei einem wahrscheinlichen Scheitern rot leuchten. Die Hoffnung war, dass Ärzte durch das Lesen dieser genetischen Codes das Ergebnis vor der ersten Medikamentendosis vorhersagen könnten.

Eine neue Analyse deutet jedoch darauf an, dass die Karte, der viele Forscher gefolgt sind, grundlegend fehlerhaft ist. Ein Team von Wissenschaftlern hat tausende dieser in den letzten Jahren vorgeschlagenen genetischen Signaturen untersucht und festgestellt, dass diese, wenn sie an echten Patienten getestet wurden, die eine Behandlung erhielten, nicht besser abschneiden als eine bloße Zufallstipperei. Die Studie zeigt, dass die Standardmethoden, die zur Validierung dieser Vorhersagen verwendet wurden, irreführend waren, da sie Forscher dazu veranlassten, die allgemeine gesundheitliche Prognose eines Patienten mit seiner spezifischen Reaktion auf das Medikament zu verwechseln. Durch den Ersatz dieser fehlerhaften Werkzeuge durch eine neue Methode, die sich streng auf gemessene Ergebnisse anderer Patienten stützt, ist es den Forschern gelungen, ein System zu schaffen, das konsistent mehr Menschen identifiziert, die tatsächlich auf eine Immuntherapie ansprechen.

Das Problem begann damit, wie diese genetischen Signaturen erstellt wurden. Die meisten wurden unter Verwendung von Daten aus großen Datenbanken von Tumorproben entwickelt, die Informationen darüber enthielten, wie lange Patienten lebten, aber keinen Eintrag darüber, ob sie jemals eine Immuntherapie erhalten hatten. Da die Forscher keine Behandlungsdaten hatten, passten sie ihre Modelle an, um das Überleben vorherzusagen. In vielen Krebsarten ist ein hoher Anteil an Immunzellen in einem Tumor tatsächlich ein Zeichen für eine schlechtere Prognose, wenn der Patient nicht behandelt wird, da das Immunsystem versucht, die Krankheit zu kontrollieren. Wenn diese Modelle später dazu umfunktioniert wurden, das Ansprechen auf eine Immuntherapie vorherzusagen, kehrte sich die Richtung um: Die hohen Immunwerte, die ein schlechtes zukünftiges Schicksal signalisierten, wurden als Zeichen dafür umgedeutet, dass das Immunsystem bereit sei, gegen das Medikament zu kämpfen. Dies erzeugte ein Paradoxon, bei dem genau jene Merkmale, die darauf hindeuteten, dass ein Patient ohne Behandlung schlecht abschneiden würde, dazu verwendet wurden, vorherzusagen, dass er mit der Behandlung gut abschneiden würde.

Um diese Vorhersagen zu verifizieren, verließ sich die wissenschaftliche Gemeinschaft stark auf ein computergestütztes Werkzeug namens TIDE. Diese Software wurde entwickelt, um abzuschätzen, wie gut ein Tumor auf eine Immuntherapie reagieren könnte, indem sie Anzeichen einer Erschöpfung des Immunsystems untersucht. Die neue Studie fand heraus, dass TIDE selbst die Daten missverstand. Es behandelte das Vorhandensein erschöpfter Immunzellen – Zellen, die zwar vorhanden, aber erschöpft sind – als Zeichen des Scheiterns, obwohl diese Zellen in Wirklichkeit oft diejenigen sind, die durch das Medikament wieder reaktiviert werden können. Folglich bezeichnete TIDE häufig Tumore, die tatsächlich reich an Immunzellen waren und wahrscheinlich ansprechen würden, als „Nicht-Responder“. Da so viele neue Signaturen darauf ausgelegt waren, mit TIDE übereinzustimmen, erbten sie diesen Fehler, was zu einem Kreislauf führte, in dem falsche Vorhersagen durch andere falsche Werkzeuge validiert wurden.

Die Forscher testeten dies, indem sie 1.566 verschiedene Signaturen aus über 1.200 wissenschaftlichen Arbeiten sammelten und sie auf Daten von mehr als 2.000 Patienten anwandten, die tatsächlich eine Immuntherapie erhalten hatten. Die Ergebnisse waren drastisch: Die überwiegende Mehrheit dieser Signaturen besaß keinerlei Fähigkeit vorherzusagen, wer ansprechen würde. Ihre Genauigkeit war nicht von einem Münzwurf zu unterscheiden. Tatsächlich zeigte die Studie, dass es keinen Unterschied machte, ob man eine zufällige Gruppe von Genen auswählen würde; diese hätte dieselben Validierungstests bestanden, die diese komplexen Signaturen bestanden hatten, was beweist, dass die Tests gar nicht das Ansprechen auf die Behandlung maß. Die Signaturen waren so schlecht, dass sie schlechter abschnitten als einfache, ältere Maße der Immunaktivität, die seit Jahren verfügbar sind.

Als Reaktion auf dieses Versagen entwickelte das Team einen neuen Ansatz namens ResponseVerdict. Anstatt sich auf Computersimulationen oder die Übereinstimmung mit anderen Werkzeugen zu verlassen, betrachtet diese Methode direkt, wie Patienten in anderen Gruppen tatsächlich auf die Behandlung angesprochen haben. Sie nutzt diese realen Ergebnisse, um die Vorhersagemodelle auszurichten und sicherzustellen, dass die Richtung der Vorhersage mit der Realität der Erfahrung des Patienten übereinstimmt. Bei Tests gegen die alten Signaturen und andere etablierte Prädiktoren identifizierte ResponseVerdict konsistent mehr Patienten, die von der Therapie profitieren würden. In einem speziellen Test mit einer prospektiven Patientenkohorte, bei der die Ergebnisse noch nicht bekannt waren, identifizierte die neue Methode signifikant mehr Responder als der bisherige Standard.

Die Auswirkungen dieser Korrektur gehen über nur bessere Vorhersagen hinaus; sie verändern die Art und Weise, wie Experimente und klinische Studien konzipiert werden. Die Studie fand heraus, dass aufgrund der fehlerhaften Signaturen viele Laborexperimente mit den falschen Zelltypen durchgeführt wurden, wobei man Signalen nachjagte, die in Wirklichkeit gar nicht die Immunantwort steuern. Darüber hinaus verwendet eine aktuelle klinische Studie für Magenkrebs eine dieser fehlerhaften Signaturen, um zu entscheiden, welche Patienten für die Behandlung infrage kommen. Die Forscher zeigten, dass diese Regel unbeabsichtigt Patienten ausschloss, die gut auf die Behandlung angesprochen hätten. Durch die Anwendung der neuen Methode hätte die Studie mehr der richtigen Patienten einschließen können, was potenziell das Ergebnis der Studie verändert hätte.

Die Forscher wandten ihre Methode auch an, um die Zuteilung von Medikamenten in randomisierten klinischen Studien zu entscheiden – ein Szenario, in dem das Ziel nicht nur darin besteht, Responder zu finden, sondern das experimentelle Medikament denjenigen zu geben, die am meisten von ihm profitieren im Vergleich zur Standardversorgung. In einer großen Studie für Nierenzellkarzinom führte die alte Methode der Vorhersage der Medikamentensensitivität dazu, dass Patienten die falsche Behandlung erhielten, was ihnen Monate ohne Fortschreiten der Krankheit kostete. Als die Forscher ihre neue Zuteilungsregel verwendeten, identifizierten sie eine Gruppe von Patienten, die eine signifikante Zeitspanne ohne Fortschreiten ihrer Krebserkrankung gewannen, während die restliche Gruppe nicht so stark profitierte. Dies deutet darauf hin, dass die neue Methode nicht nur vorhersagen kann, wer ansprechen wird, sondern auch optimieren kann, wer welche Behandlung erhält, um den Gesamtnutzen für eine Gruppe von Patienten zu maximieren.

Die Studie kommt zu dem Schluss, dass sich das Fachgebiet auf einem Fundament der computergestützten Übereinstimmung statt auf der gemessenen Realität bewegt hat. Indem sie den Fokus zurück auf die tatsächlichen Patientenergebnisse legten und die Daten nutzten, die zum Zeitpunkt der Veröffentlichung der ursprünglichen Arbeiten verfügbar waren, zeigten die Forscher, dass ein besserer Weg immer möglich war. Das neue System erfordert keine neuen Daten oder futuristische Technologien; es erfordert lediglich eine andere Art der Fragestellung. Anstatt zu fragen, ob ein Modell mit einem Computerprogramm übereinstimmt, fragt es, ob das Modell mit den Patienten übereinstimmt. Dieser Wandel hat bereits gezeigt, dass er doppelt so viele zusätzliche Responder für jeweils hundert behandelte Patienten zurückgewinnen kann – ein Gewinn, der sich in einer spürbaren Verbesserung des Überlebens und der Lebensqualität für Menschen im Kampf gegen den Krebs niederschlagen kann.