Adult motivation deficits produced by early developmental fluoxetine exposure are rescued by nucleus accumbens mu opioid receptor antagonism
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि प्रारंभिक विकासात्मक फ्लोक्सेटीन एक्सपोज़र के कारण होने वाली वयस्क प्रेरणा संबंधी कमियां, जो मानक SSRIs के प्रति अनिरुद्ध हैं, विशेष रूप से न्यूक्लियस एकम्बेंस के भीतर म्यू ओपियोइड रिसेप्टर्स को विरोधी (antagonizing) बनाकर प्रभावी ढंग से सुधारी जा सकती हैं।
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इनाम या पुरस्कार (चाहे वह भोजन हो, कोई संबंध हो, या उपलब्धि की भावना) को पाने की मानवीय प्रेरणा दैनिक जीवन का एक मौलिक इंजन है। जब यह प्रेरणा कमज़ोर पड़ती है, जैसा कि अक्सर अवसाद (डिप्रेशन) में होता है, तो दुनिया धूसर और कष्टदायक महसूस होने लगती है, जिसे एनहेडोनिया (anhedonia) कहा जाता है। दशकों से, अवसाद के सबसे सामान्य उपचार वे दवाएं रही हैं जो मस्तिष्क में सेरोटोनिन के स्तर को बढ़ाती हैं, जो एक रासायनिक संदेशवाहक है। हालांकि ये दवाएं अक्सर मूड और चिंता में मदद करती हैं, लेकिन वे अक्सर आनंद खोजने या लक्ष्यों की ओर बढ़ने की प्रेरणा को बहाल करने में विफल रहती हैं। उपचार के इस अंतर ने वैज्ञानिकों को उन विभिन्न जैविक मार्गों (biological pathways) की तलाश करने के लिए प्रेरित किया है जो इस विशिष्ट प्रकार की प्रेरणा की कमी के लिए जिम्मेदार हो सकते हैं। ऐसा ही एक मार्ग ओपियोइड सिस्टम (opioid system) है, जो रिसेप्टर्स का एक नेटवर्क है जो स्वाभाविक रूप से यह नियंत्रित करता है कि हम इनाम और आनंद का अनुभव कैसे करते हैं। यह समझना कि प्रारंभिक जीवन के अनुभव इस प्रणाली को कैसे बदल सकते हैं, यह स्पष्ट कर सकता है कि क्यों कुछ लोग जीवन में बाद में प्रेरणा के लिए संघर्ष करते हैं और इसे कैसे ठीक किया जा सकता है।
कोलंबिया यूनिवर्सिटी और न्यूयॉर्क स्टेट साइकियाट्रिक इंस्टीट्यूट के शोधकर्ताओं ने एक माउस मॉडल का उपयोग करके इस संबंध की जांच करने का निर्णय लिया जो एक विशिष्ट मानव जोखिम कारक की नकल करता है: प्रारंभिक विकास के दौरान एंटीडिप्रेसेंट के संपर्क में आना। मनुष्यों में, गर्भावस्था की तीसरी तिमाही के दौरान सेलेक्टिव सेरोटोनिन रीअपटेक इनहिबिटर्स (SSRIs) लेना, संतानों में अवसाद के उच्च जोखिम से जुड़ा हुआ है। इसका अध्ययन करने के लिए, टीम ने चूहों के बच्चों (mouse pups) को उनके जीवन के दूसरे से ग्यारहवें दिन के बीच फ्लुओक्सेटीन (fluoxetine), जो एक सामान्य SSRI है, दी। जैसे-जैसे ये चूहे वयस्क हुए, शोधकर्ताओं ने एक स्पष्ट कमी देखी: जबकि वे नियंत्रण चूहों की तरह ही मीठे दूध के इनाम का आनंद ले सकते थे और एक ध्वनि को भोजन के साथ जोड़ना सीख गए थे, उन्होंने इसे पाने के लिए कड़ी मेहनत करने से इनकार कर दिया। जब उन्हें एक ऐसे कार्य में रखा गया जहाँ उन्हें ईनाम पाने के लिए बार-बार लीवर दबाना था, जिसमें प्रत्येक सफलता के साथ आवश्यक दबावों की संख्या बढ़ रही थी, तो इन चूहों ने अपने साथियों की तुलना में बहुत पहले ही हार मान ली। वे अनिच्छुक या शारीरिक रूप से हिलने में असमर्थ नहीं थे; उनमें बस प्रयास करने की प्रेरणा की कमी थी।
टीम ने पहले यह परीक्षण किया कि क्या इन वयस्क चूहों को उसी दवा, फ्लुओक्सेटीन, का अधिक मात्रा में सेवन कराने से मदद मिलेगी। इससे कोई लाभ नहीं हुआ। दवा के निरंतर सेवन से उनकी काम करने की इच्छा में सुधार नहीं हुआ, और न ही इसने उन चूहों की मदद की जिन्हें पिल्लों के रूप में दवा के संपर्क में नहीं लाया गया था। इससे यह संकेत मिला कि वयस्कता में केवल सेरोटोनिन को बढ़ाना इस विशिष्ट प्रकार की प्रेरणा संबंधी कमी के लिए समाधान नहीं था। शोधकर्ताओं ने अपना ध्यान ओपियोइड सिस्टम की ओर लगाया, विशेष रूप से म्यू ओपियोइड रिसेप्टर (mu opioid receptor) नामक एक रिसेप्टर पर, जो यह प्रभावित करता है कि हम किसी इनाम को कितना चाहते हैं। उन्होंने परिकल्पना की कि शायद टिएनप्टीन (tianeptine) जैसी दवा के साथ इस प्रणाली को बढ़ाकर, जो एक पार्शियल एगोनिस्ट (partial agonist) के रूप में कार्य करती है, प्रेरणा को बहाल किया जा सकता है। आश्चर्यजनक रूप से, यह दृष्टिकोण भी प्रदर्शन में सुधार करने में विफल रहा।
महत्वपूर्ण मोड़ तब आया जब शोधकर्ताओं ने इसके विपरीत किया: उन्होंने म्यू ओपियोइड रिसेप्टर को ब्लॉक कर दिया। मेथोसिनामाक्स (methocinnamox) नामक एक दवा का उपयोग करके, जो रिसेप्टर को सक्रिय होने से रोकती है, उन्होंने फ्लुओक्सेटीन के संपर्क में आए वयस्क चूहों का उपचार किया। यह हस्तक्षेप तुरंत प्रभावी रहा। जो चूहे पहले कड़ी मेहनत करने से हार मान लेते थे, वे नए उत्साह के साथ लीवर दबाने लगे, और स्वस्थ नियंत्रण चूहों के समान उच्च स्तर के प्रयास तक पहुँच गए। यह प्रभाव केवल उन्हीं चूहों के लिए विशिष्ट था जिन्हें शुरुआती विकासात्मक एक्सपोजर मिला था; जिन चूहों को कभी फ्लुओक्सेटीन का सामना नहीं करना पड़ा था, उनमें रिसेप्टर को ब्लॉक करने से समान बढ़ावा नहीं मिला और कभी-कभी उनके प्रयास में थोड़ी कमी भी आई। यह पता लगाने के लिए कि यह परिवर्तन ठीक कहाँ हो रहा है, शोधकर्ताओं ने एक वायरल तकनीक का उपयोग किया जिससे न्यूक्लियस एकम्बेंस (nucleus accumbens) में, जो इनाम और प्रेरणा को संसाधित करने वाला एक केंद्रीय मस्तिष्क क्षेत्र है, म्यू ओपियोइड रिसेप्टर्स की संख्या को कम किया गया। जब उन्होंने फ्लुओक्सेटीन-एक्सपोज़्ड चूहों के इस विशिष्ट क्षेत्र में रिसेप्टर की संख्या कम की, तो उनकी प्रेरणा सामान्य हो गई। महत्वपूर्ण रूप से, बिना शुरुआती दवा एक्सपोजर वाले चूहों में ऐसा करने से कोई लाभ नहीं हुआ, जिससे पुष्टि हुई कि विकासात्मक एक्सपोजर ने इस मस्तिष्क सर्किट के कार्य करने के तरीके को मौलिक रूप से बदल दिया था।
अध्ययन से यह भी पता चला कि समस्या चूहों द्वारा इनाम को समझने के सामान्य बदलाव के बारे में नहीं थी। चूहों को अभी भी दूध पसंद था और उन्होंने सामान्य रूप से जुड़ाव सीखा था; मुद्दा पूरी तरह से काम करने की इच्छा के बारे में था। इसके अलावा, शोधकर्ताओं ने पाया कि विभिन्न प्रकार की मस्तिष्क कोशिकाओं में इन रिसेप्टर्स का पैटर्न संख्या या स्थान में नहीं बदला था; बल्कि, सेरोटोनिन के उच्च स्तर के शुरुआती संपर्क ने प्रणाली को वयस्कता में प्रेरणा को दबाने के लिए सेट कर दिया था, एक ऐसी दमन जिसे रिसेप्टर को ब्लॉक करके हटाया जा सकता था। ये निष्कर्ष बताते हैं कि प्रारंभिक जीवन में सेरोटोनिन के बढ़ते स्तर के संपर्क में आने से मस्तिष्क के रिवॉर्ड सिस्टम को इस तरह से पुनर्गठित (rewire) किया जा सकता है जो सही ढंग से कार्य करने के लिए एक विशिष्ट प्रकार के ओपियोइड सिग्नलिंग पर निर्भर हो जाता है। हालाँकि यह अध्ययन चूहों पर किया गया था, लेकिन उपयोग की गई विकासात्मक अवधि मानव गर्भावस्था की तीसरी तिमाही के अनुरूप है, जो एक संभावित जैविक तंत्र की ओर इशारा करती है कि क्यों कुछ व्यक्तियों को शुरुआती SSRI एक्सपोजर के कारण बाद में प्रेरणा की कमी का सामना करना पड़ सकता है और क्यों मानक एंटीडिप्रेसेंट इस समस्या को ठीक करने के लिए सही उपकरण नहीं हो सकते हैं। यह कार्य इस बात पर प्रकाश डालता है कि कुछ प्रेरणा संबंधी कमियों के लिए, समाधान केवल सेरोटोनिन को बढ़ाने में नहीं, बल्कि सावधानीपूर्वक ओपियोइड सिस्टम को समायोजित करने में हो सकता है जिसे सेरोटोनिन ने अनजाने में बाधित कर दिया है।
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