Adult motivation deficits produced by early developmental fluoxetine exposure are rescued by nucleus accumbens mu opioid receptor antagonism
本研究は、発達期におけるフルオキセチンの曝露に起因する、標準的なSSRIには反応しない成人のモチベーション欠損が、側坐核内におけるμオピオイド受容体の拮抗によって効果的に回復されることを示している。
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食事、人との繋がり、あるいは達成感といった報酬を追い求める人間の衝動は、日常生活の根幹をなすエンジンである。この衝動が衰えたとき、例えばうつ病において頻繁に起こるように、世界は灰色で努力を要するものに感じられることがあり、これはアンヘドニア（快感消失）として知られている状態である。数十年にわたり、うつ病の最も一般的な治療法は、脳内の化学伝達物質であるセロトニンのレベルを高める薬物であった。これらの薬は気分や不安を改善する場合が多いものの、喜びを追求したり目標に向かって努力したりするための意欲を回復させることにはしばしば失敗する。この治療の空白は、科学者たちが、この特定の意欲の欠如に対して責任を負っている可能性のある、異なる生物学的経路を探求することへと導いた。そのような経路の一つに、私たちが報酬や喜びをどのように経験するかを自然に調節しているネットワークであるオピオイド系がある。早期の生活体験がいかにしてこのシステムを変化させ得るかを理解することは、なぜ一部の人々が後に人生においてモチベーションの維持に苦しむのか、そしてそれをどのように修正できるのかを明らかにする可能性がある。
コロンビア大学とニューヨーク州精神医学研究所の研究者たちは、特定のヒトのリスク要因、すなわち発達早期における抗うつ薬への曝露を模倣したマウスモデルを用いて、この関連性を調査することに着手した。ヒトの場合、妊娠第三三半期における選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）の服用は、その子供におけるうつ病のリザスクを高めることに関連している。これを研究するため、チームはマウスの幼マウスに対し、生後2日から11日の間に一般的なSSRIであるフルオキセチンを投与した。これらのマウスが成体へと成長するにつれ、研究者たちは明確な欠陥を観察した。彼らはコントロール群のマウスと同様に、甘いミルクによる報酬を楽しみ、音と食べ物を結びつける学習もできていたが、それを得るために懸命に働くことを拒んだのである。成功するごとに要求されるレバー押し回数が増えていくタスクにおいて、これらのマウスは仲間たちよりもずっと早く諦めてしまった。彼らは意欲がないわけでも、物理的に動けないわけでもなかった。彼らは単に、努力を注ぎ込むためのモチベーションを欠いていたのである。
チームはまず、成体となったこれらのマウスに、同じ薬であるフルオキセチンを投与すれば助けになるかどうかをテストした。しかし、効果はなかった。薬の慢性的な投与は、彼らの労働意欲を改善することもできず、また、幼少期に薬物に曝露されていないマウスに対しても効果を発揮しなかった。このことは、成体において単にセロトニンを高めることが、この特定の種類のモチベーションの欠如に対する解決策ではないことを示唆していた。研究者たちは次に、オピオイド系、具体的には私たちがどれほど報酬を欲するかを左右することが知られている「μ（ミュー）オピオイド受容体」に注目した。彼らは、部分アゴニストとして作用するチアニセプトのような薬でこのシステムを強化すれば、モチベーションが回復するのではないかという仮説を立てた。驚くべきことに、このアプローチもマウスのパフォーマンスを改善するには至らなかった。
突破口は、研究者たちが逆のことを行ったときに訪れた。彼らはμオピオド受容体をブロックしたのである。受容体の活性化を防ぐメトシノキサモックスという薬を用い、幼少期にフルオキセチンに曝露された成体マウスを処置した。この介入は即座に効果を発揮した。かつて懸命な努力を諦めていたマウスたちは、再び活気を持ってレバーを押し始め、健康なコントロール群と同じ高いレベルの努力に達した。この効果は、発達早期に薬物に曝露されたマウスに特異的なものであり、フルオキセチンに遭遇したことのないマウスに対して受容体をブロックしても、同様のブーストは生じず、時には努力をわずかに減少させることさえあった。この変化が正確にどこで起きているのかを特定するために、研究者たちはウイルス技術を用いて、報酬とモチベーションの処理の中心的な脳領域である側坐核におけるμオピオイド受容体の数を特異的に減少させた。この特定の領域における受容体数を減らしたところ、フルオキセチンに曝露されたマウスのモチベーションは正常に戻った。決定的なのは、早期の薬物曝露を受けていないマウスに対して同様のことを行っても、このような恩恵は得られなかったことであり、これにより、発達期の曝露がこの脳回路の機能を根本的に変えていたことが確認された。
この研究はまた、問題がマウスによる報酬の知覚全般の変化ではないことも明らかにした。マウスは依然としてミルクを好み、関連付けの学習も正常に行っていた。問題は純粋に、そのために働く意志に関するものだった。さらに、研究者たちは、異なる種類の細胞におけるこれらの受容体のパターンが、数や場所において変化していないことも発見した。むしろ、早期の曝露による高レベルのセロトニンが、成体におけるモチベーションを抑制するようにシステムを設定してしまったのであり、その抑制は受容体をブロックすることで解除できるというのである。これらの知見は、早期のセロトニン上昇への曝露が、脳の報酬系を、正しく機能するためには特定のタイプのオピオイド・シグナリングに依存するように作り変えてしまう可能性があることを示唆している。本研究はマウスを用いて行われたが、使用された発達の窓はヒトの妊娠第三三半期に対応しており、なぜ一部の個人が早期のSSRI曝露によって後にモチベーションの問題に苦しむ可能性があるのか、そしてなぜ標準的な抗うつ薬がそれを修正するための適切な道具ではないのかという理由について、潜在的な生物学的メカニズムを示している。この研究は、特定のモチベーションの欠如に対しては、解決策がセロトニンを強化することではなく、セロトニンが不注意にも乱してしまったオピオイド系を慎重に調整することにあるかもしれないということを強調している。
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