Adult motivation deficits produced by early developmental fluoxetine exposure are rescued by nucleus accumbens mu opioid receptor antagonism
Cette étude démontre que les déficits de motivation chez l'adulte causés par une exposition précoce au développement à la fluoxétine, qui ne répondent pas aux ISRS standards, peuvent être efficacement récupérés en antagonisant les récepteurs opioïdes mu spécifiquement au sein du noyau accumbens.
Article original sous licence CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Ceci est une explication générée par l'IA d'un preprint qui n'a pas été évalué par des pairs. Ce n'est pas un avis médical. Ne prenez pas de décisions de santé basées sur ce contenu. Lire la clause de non-responsabilité complète
La pulsion humaine de rechercher des récompenses — qu'il s'agisse d'un repas, d'une connexion ou d'un sentiment d'accomplissement — est un moteur fondamental de la vie quotidienne. Lorsque cette pulsion faiblit, comme c'est souvent le cas dans la dépression, le monde peut paraître gris et laborieux, un état connu sous le nom d'anhédonie. Pendant des décennies, les traitements les plus courants de la dépression ont été des médicaments qui augmentent les niveaux de sérotonine, un messager chimique dans le cerveau. Bien que ces médicaments aident souvent l'humeur et l'anxiété, ils échouent fréquemment à restaurer la motivation à rechercher le plaisir ou à travailler vers des objectifs. Cette lacune dans le traitement a conduit les scientifiques à chercher d'autres voies biologiques qui pourraient être responsables de ce manque spécifique de dynamisme. L'une de ces voies implique le système opioïde, un réseau de récepteurs qui régulent naturellement la façon dont nous expérimentons la récompense et le plaisir. Comprendre comment les expériences de la vie précoce pourraient altérer ce système pourrait révéler pourquoi certaines personnes luttent contre le manque de motivation plus tard dans la vie et comment y remédier.
Des chercheurs de l'Université de Columbia et de l'Institut psychiatrique de l'État de New York ont entrepris d'étudier ce lien en utilisant un modèle de souris qui imite un facteur de risque humain spécifique : l'exposition aux antidépresseurs pendant le développement précoce. Chez l'humain, la prise d'inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) durant le troisième trimestre de la grossesse a été liée à un risque plus élevé de dépression chez la progéniture. Pour étudier cela, l'équipe a administré de la fluoxétine, un ISRS courant, à des souriceaux entre le deuxième et le onzième jour de leur vie. À mesure que ces souris grandissaient, les chercheurs ont observé un déficit clair : bien qu'elles puissent toujours apprécier une récompense de lait sucré et apprendre à associer un son à de la nourriture aussi bien que les souris témoins, elles refusaient de travailler dur pour l'obtenir. Lorsqu'elles étaient placées dans une tâche où elles devaient presser un levier de manière répétée pour gagner une friandise, avec le nombre de pressions requises augmentant à chaque succès, ces souris abandonnaient beaucoup plus tôt que leurs congénères. Elles n'étaient pas réticentes ou physiquement incapables de bouger ; elles manquaient simplement de la motivation pour fournir un effort.
L'équipe a d'abord testé si donner à ces souris adultes davantage du même médicament, la fluoxétine, aiderait. Cela n'a pas fonctionné. L'administration chronique du médicament n'a pas amélioré leur volonté de travailler, et n'a pas non plus aidé les souris qui n'avaient pas été exposées au médicament lorsqu'elles étaient souriceaux. Cela suggérait que simplement augmenter la sérotonine à l'âge adulte n'était pas la solution pour ce type spécifique de déficit motivationnel. Les chercheurs se sont ensuite tournés vers le système opioïde, plus précisément un récepteur appelé récepteur opioïde mu, qui est connu pour influencer à quel point nous voulons une récompense. Ils ont émis l'hypothèse que peut-être stimuler ce système avec un médicament comme la tianeptine, qui agit comme un agoniste partiel, pourrait restaurer la motivation. Étonnamment, cette approche a également échoué à améliorer la performance des souris.
La percée est survenue lorsque les chercheurs ont fait l'inverse : ils ont bloqué le récepteur opioïde mu. En utilisant un médicament appelé méthocinnamox, qui empêche le récepteur d'être activé, ils ont traité les souris adultes qui avaient été exposées à la fluoxétine lorsqu'elles étaient souriceaux. Cette intervention a fonctionné immédiatement. Les souris qui avaient auparavant abandonné le travail difficile ont recommencé à presser le levier avec une vigueur renouvelée, atteignant les mêmes niveaux élevés d'effort que les souris témoins en bonne santé. Cet effet était spécifique aux souris ayant subi l'exposition développementale ; le blocage du récepteur chez les souris n'ayant jamais vu la fluoxétine n'a pas produit le même regain et a même parfois légèrement réduit leur effort. Pour localiser précisément où ce changement se produisait, les chercheurs ont utilisé une technique virale pour réduire le nombre de récepteurs opioïdes mu spécifiquement dans le noyau accumbens, une région cérébrale centrale pour le traitement de la récompense et de la motivation. Lorsque nous avons abaissé le nombre de récepteurs dans cette zone spécifique des souris exposées à la fluoxétine, leur motivation est revenue à la normale. Crucialement, faire la même chose chez des souris sans exposition précoce au médicament n'a eu aucun bénéfice, confirmant que l'exposition développementale avait fondamentalement altéré le fonctionnement de ce circuit cérébral.
L'étude a également révélé que le problème n'était pas un changement général dans la façon dont les souris percevaient la récompense. Les souris aimaient toujours le lait et apprenaient les associations normalement ; le problème concernait uniquement la volonté de travailler pour l'obtenir. De plus, les chercheurs ont constaté que le profil de ces récepteurs à travers différents types de cellules cérébrales n'avait pas changé en nombre ou en emplacement ; plutôt, l'exposition précoce à des niveaux élevés de sérotonine semblait avoir configuré le système pour supprimer la motivation à l'âge adulte, une suppression qui pouvait être levée en bloquant le récepteur. Ces découvertes suggèrent que l'exposition précoce à une sérotonine élevée peut recâbler le système de récompense du cerveau d'une manière qui le rend dépendant d'un type spécifique de signalisation opioïde pour fonctionner correctement. Bien que l'étude ait été menée sur des souris, la fenêtre de développement utilisée correspond au troisième trimestre de la grossesse humaine, pointant vers un mécanisme biologique potentiel expliquant pourquoi certains individus avec une exposition précoce aux ISRS pourraient lutter contre la motivation plus tard dans la vie et pourquoi les antidépresseurs standards pourraient ne pas être l'outil approprié pour y remédier. Ce travail souligne que pour certains déficits motivationnels, la solution peut ne pas résider dans l'augmentation de la sérotonine, mais dans l'ajustement minutieux du système opioïde que la sérotonine a par inadvertance perturbé.
Noyé(e) sous les articles dans votre domaine ?
Recevez des digests quotidiens des articles les plus récents correspondant à vos mots-clés de recherche — avec des résumés techniques, dans votre langue.