Adult motivation deficits produced by early developmental fluoxetine exposure are rescued by nucleus accumbens mu opioid receptor antagonism
Questo studio dimostra che i deficit di motivazione negli adulti causati dall'esposizione precozionale allo sviluppo alla fluoxetina, che non rispondono ai comuni SSRI, possono essere efficacemente recuperati antagonizzando i recettori oppioidi mu specificamente all'interno del nucleo accumbens.
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La spinta umana a perseguire ricompense — che si tratti di un pasto, di una connessione o di un senso di realizzazione — è un motore fondamentale della vita quotidiana. Quando questa spinta vacilla, come spesso accade nella depressione, il mondo può sembrare grigio e faticoso, uno stato noto come anedonia. Per decenni, i trattamenti più comuni per la depressione sono stati farmaci che aumentano i livelli di serotonina, un messaggero chimico nel cervello. Sebbene questi farmaci aiutino spesso con l'umore e l'ansia, essi spesso falliscono nel ripristinare la motivazione a cercare il piacere o a lavorare per raggiungere obiettivi. Questo divario nel trattamento ha portato gli scienziati a cercare percorsi biologici differenti che potrebbero essere responsabili di questa specifica mancanza di iniziativa. Uno di questi percorsi coinvolge il sistema oppioide, una rete di recettori che regola naturalmente il modo in cui sperimentiamo la ricompensa e il piacere. Comprendere come le esperienze della prima infanzia possano alterare questo sistema potrebbe rivelare perché alcune persone lottano con la motivazione più avanti nella vita e come risolverlo.
Ricercatori dell'Università di Columbia e dell'Istituto Psichiatrico dello Stato di New York si sono posti l'obiettivo di investigare questa connessione utilizzando un modello murino che imita un rischio specifico umano: l'esposizione ad antidepressivi durante lo sviluppo precoce. Negli esseri umani, l'assunzione di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) durante il terzo trimestre di gravidanza è stata collegata a un rischio maggiore di depressione nella prole. Per studiare questo, il team ha somministrato fluoxetina, un comune SSRI, ai cuccioli di topo tra il secondo e l'undicesimo giorno di vita. Mentre questi topi crescevano diventando adulti, i ricercatori hanno osservato un chiaro deficit: sebbene potessero ancora godere di un premio di latte dolce e imparassero ad associare un suono al cibo altrettanto bene dei topi di controllo, rifiutavano di lavorare duramente per ottenerlo. Quando venivano posti in un compito in cui dovevano premere ripetutamente una leva per guadagnare un premio, con il numero di pressioni richieste che aumentava con ogni successo, questi topi si arrendevano molto prima dei loro simili. Non erano riluttanti o fisicamente incapaci di muoversi; semplicemente mancavano della motivazione per profondere sforzo.
Il team ha testato innanzitutto se dare a questi topi adulti lo stesso farmaco, la fluoxetina, aiutasse. Non fu così. La somministrazione cronica del farmaco non è riuscita a migliorare la loro volontà di lavorare, né ha aiutato i topi che non erano stati esposti al farmaco da cuccioli. Ciò ha suggerito che aumentare semplicemente la serotonina in età adulta non fosse la soluzione per questo specifico tipo di deficit motivazionale. I ricercatori hanno poi rivolto la loro attenzione al sistema oppioide, specificamente a un recettore chiamato recettore mu-oppioide, noto per influenzare quanto desideriamo una ricompensa. Ipotizzarono che forse potenziare questo sistema con un farmaco come la tianeptina, che agisce come un agonista parziale, potrebbe ripristinare la motivazione. Sorprendentemente, anche questo approccio non è riuscito a migliorare le prestazioni dei topi.
La svolta avvenne quando i ricercatori fecero l'esatto opposto: bloccarono il recettore mu-oppioide. Utilizzando un farmaco chiamato methocinnamox, che impedisce al recettore di essere attivato, hanno trattato i topi adulti che erano stati esposti alla fluoxetina da cuccioli. Questo intervento funzionò immediatamente. I topi che precedentemente avevano rinunciato al duro lavoro iniziarono a premere la leva con rinnovato vigore, raggiungendo gli stessi alti livelli di sforzo dei sani topi di controllo. Questo effetto era specifico per i topi con l'esposizione precoce allo sviluppo; bloccare il recettore nei topi che non avevano mai visto la fluoxetina non ha prodotto lo stesso stimolo e ha talvolta persino leggermente ridotto il loro sforzo. Per individuare esattamente dove stesse avvenendo questo cambiamento, i ricercatori hanno utilizzato una tecnica virale per ridurre il numero di recettori mu-oppioidi specificamente nel nucleo accumbens, una regione cerebrale centrale per l'elaborazione della ricompensa e della motivazione. Quando hanno abbassato il conteggio dei recettori in quest'area specifica dei topi esposti alla fluoxetina, la loro motivazione è tornata alla normalità. Fondamentalmente, fare la stessa cosa nei topi senza l'esposizione precoce al farmaco non ha portato alcun beneficio, confermando che l'esposizione allo sviluppo aveva alterato fondamentalmente il funzionamento di questo circuito cerebrale.
Lo studio ha anche rivelato che il problema non era un cambiamento generale nel modo in cui i topi percepivano la ricompensa. I topi gustavano ancora il latte e imparavano le associazioni normalmente; il problema riguardava puramente la volontà di lavorare per esso. Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che il modello di questi recettori attraverso diversi tipi di cellule cerebrali non era cambiato in numero o posizione; piuttosto, l'esposizione precoce a livelli elevati di serotonina sembrava aver impostato il sistema per sopprimere la motivazione in età adulta, una soppressione che poteva essere rimossa bloccando il recettore. Questi risultati suggeriscono che l'esposizione precoce alla vita può ricollegare il sistema di ricompensa del cervello in un modo che lo rende dipendente da un tipo specifico di segnalazione oppioide per funzionare correttamente. Sebbene lo studio sia stato condotto su topi, la finestra di sviluppo utilizzata corrisponde al terzo trimestre della gravidanza umana, indicando un potenziale meccanismo biologico per cui alcuni individui con esposizione precoce agli SSRI potrebbero lottare con la motivazione più avanti nella vita e perché gli antidepressivi standard potrebbero non essere lo strumento giusto per ripararlo. Il lavoro evidenzia che, per certi deficit motivazionali, la soluzione potrebbe non risiedere nel potenziare la serotonina, ma nel regolare attentamente il sistema oppioide che la serotonina ha involontariamente interrotto.
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