Adult motivation deficits produced by early developmental fluoxetine exposure are rescued by nucleus accumbens mu opioid receptor antagonism
本研究表明，由早期发育阶段暴露于氟西汀所导致的、对标准 SSRIs 无反应的成年动机缺陷，可以通过专门针对伏隔核内的 μ opioid 受体进行拮抗而得到有效挽救。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
人类追求奖励——无论是食物、联系还是成就感——的驱动力是日常生活的根本动力。当这种驱动力减弱时（这在抑郁症中经常发生），世界会变得灰暗且费力，这种状态被称为快感缺失（anhedonia）。几十年来，治疗抑郁症最常用的方法是增加大脑中血清素水平的药物，血清素是一种化学信使。虽然这些药物通常有助于改善情绪和焦虑，但它们往往无法恢复寻求快乐或为目标努力的动力。这种治疗上的空白促使科学家寻找可能导致这种特定动力缺失的不同生物学通路。其中一个通路涉及阿片类系统，这是一个自然调节我们体验奖励和快乐的网络。了解早期生活经历如何改变这一系统，可能会揭示为什么有些人成年后会面临动力不足的问题，以及如何解决它。
哥伦比亚大学和纽约州精神病研究所的研究人员通过一种模拟特定人类风险因素的小鼠模型来研究这种联系：即在发育早期暴露于抗抑郁药物。在人类中，在怀孕第三阶段服用选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）与后代患抑郁症的风险升高有关。为了研究这一点，研究小组在小鼠出生后的第二到第十一天之间向其施用了氟西汀（一种常见的SSRI）。随着这些小鼠长大成人，研究人员观察到了明显的缺陷：虽然它们仍然能像对照组小鼠一样享受甜奶奖励，并能学会将声音与食物联系起来，但它们拒绝为了获得奖励而付出努力。当被置于一项需要反复按压杠杆以换取奖励的任务中，且每次成功后所需的按压次数都会增加时，这些小鼠比同伴更早地放弃了。它们并非不愿意或在身体上无法移动；它们只是缺乏付出的动力。
团队首先测试了给这些成年小鼠提供同样的药物（氟西汀）是否会有所帮助。结果并没有。长期使用该药物未能改善它们的劳动意愿，也未能帮助那些在幼年时期未接触过该药物的小鼠。这表明，仅仅在成年期提升血清素并不是解决这种特定动力缺失的方案。研究人员随后将注意力转向了阿片类系统，特别是被称为μ-阿片受体（mu opioid receptor）的受体，该受体已知会影响我们对奖励的渴望程度。他们假设，或许通过像替案匹（tianeptine）这样作用于部分激动剂的药物来增强该系统，可以恢复动力。令人惊讶的是，这种方法同样未能改善小鼠的表现。
突破出现在研究人员采取了相反的操作时：他们阻断了μ-阿片受体。研究人员使用了一种名为甲氧西那姆（methocinnamox）的药物，它可以阻止受体被激活，并用它治疗了那些在幼年时期暴露于氟西汀下的成年小鼠。这一干预措施立即奏效了。此前因无法坚持高强度劳动而放弃的小鼠开始以新的活力按压杠杆，达到了与健康对照组相同的高水平努力程度。这种效应是针对那些有早期药物暴露史的小鼠特有的；在从未接触过氟西汀的小鼠身上阻断该受体并未产生同样的提升效果，甚至有时会略微降低它们的努力程度。为了精确定位变化发生的具体位置，研究人员使用了一种病毒技术，专门减少了伏隔核（nucleus accumbens，一个大脑中处理奖励和动机的核心区域）中的μ-阿片受体数量。当他们在这些接受过氟西汀暴露的小鼠中降低受体计数时，它们的动力恢复了正常。至关重要的是，在没有早期药物暴露的小鼠身上进行同样的操作并没有带来任何益处，这证实了发育期的暴露从根本上改变了该大脑回路的功能方式。
研究还表明，问题并不在于小鼠对奖励的感知发生了普遍变化。小鼠仍然喜欢牛奶，也能正常学习关联；问题纯粹在于为之付出的意愿。此外，研究人员发现，不同类型脑细胞中这些受体的模式在数量或位置上都没有改变；相反，早期暴露于高水平血清素似乎设定了这样一个系统，使其在成年期抑制动力，而这种抑制可以通过阻断受体来解除。这些发现表明，早期生活暴露于高水平血清素会重塑大脑的奖励系统，使其依赖于特定类型的阿片类信号才能正常运作。虽然这项研究是在小鼠身上进行的，但所使用的发育窗口期对应于人类怀孕的第三阶段，这指向了一个潜在的生物学机制，解释了为什么某些在早期接触过SSRI的个体可能会在日后面临动力不足的问题，以及为什么标准的抗抑郁药物可能不是修复这一问题的正确工具。这项工作强调，对于某些动力缺失，解决方案可能不在于增强血清素，而在于仔细调整被血清素无意中破坏了的阿片类系统。
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