Adult motivation deficits produced by early developmental fluoxetine exposure are rescued by nucleus accumbens mu opioid receptor antagonism
본 연구는 초기 발달 단계의 플루오세틴 노출로 인해 발생하여 표준 SSRI에 반응하지 않는 성인기 동기 결핍이 측좌핵 내의 뮤 오피오이드 수용체를 길항함으로써 효과적으로 회복될 수 있음을 입증한다.
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식사, 유대감, 혹은 성취감과 같이 보상을 추구하려는 인간의 욕구는 일상생활을 움직이는 근본적인 엔진이다. 우울증에서 흔히 나타나듯 이러한 욕구가 꺾일 때, 세상은 무채색으로 변하고 모든 일이 버겁게 느껴지는데, 이를 쾌락 결여(anhedonia)라고 한다. 수십 년 동안 우울증의 가장 일반적인 치료법은 뇌 속의 신경 전달 물질인 세로토닌 수치를 높이는 약물들이었다. 이러한 약물들은 종종 기분이나 불안을 완화하는 데 도움을 주지만, 즐거움을 찾거나 목표를 향해 나아가려는 동기를 회복시키는 데는 자주 실패한다. 이러한 치료의 공백은 과학자들이 이 특정한 동기 저하를 책임지는 다른 생물학적 경로를 탐구하게 만들었다. 그러한 경로 중 하나는 우리가 보상과 즐거움을 경험하는 방식을 자연스럽게 조절하는 수용체 네트워크인 오피오이드 시스템이다. 초기 생애 경험이 이 시스템을 어떻게 변화시키는지 이해하는 것은 왜 어떤 사람들이 성인이 된 후 동기 부여에 어려움을 겪는지, 그리고 이를 어떻게 해결할 수 있는지 밝혀내는 열쇠가 될 수 있다.
컬럼비아 대학교와 뉴욕 주립 정신의학 연구소의 연구진은 인간의 특정 위험 요인인 '초기 발달 단계에서의 항우울제 노출'을 모방한 마우스 모델을 사용하여 이 연결 고리를 조사하고자 했다. 인간의 경우, 임신 3분기에 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)를 복용하는 것이 자녀의 우울증 위험을 높이는 것과 관련이 있다고 알려져 있다. 이를 연구하기 위해 연구팀은 생후 2일에서 11일 사이의 새끼 쥐에게 흔한 SSRI인 플루옥세틴을 투여했다. 이 쥐들이 성체로 자라면서 연구진은 명확한 결함을 관찰했다. 이 쥐들은 대조군 쥐들만큼이나 달콤한 우유 보상을 즐길 수 있었고 소리와 음식을 연관 짓는 법도 잘 학습했지만, 그것을 얻기 위해 열심히 노력하는 것은 거부했다. 성공할 때마다 요구되는 레버 누르기 횟수가 늘어나는 과업에 배치했을 때, 이 쥐들은 동료들에 비해 훨씬 빨리 포기했다. 그들은 의지가 없거나 신체적으로 움직일 수 없는 것이 아니었다. 단지 노력을 기울이려는 동기가 부족했을 뿐이었다.
연구팀은 먼저 성체가 된 쥐들에게 동일한 약물인 플루옥세틴을 더 투여하면 도움이 될지 테스트했다. 결과는 그렇지 않았다. 약물의 만성적 투여는 쥐들의 작업 의지를 개선하지 못했으며, 새끼 때 약물에 노출되지 않은 쥐들에게도 효과가 없었다. 이는 성인기에 단순히 세로토닌을 높이는 것이 이 특정한 유형의 동기 결핍에 대한 해결책이 아님을 시사했다. 연구진은 관심을 돌려 오피오이드 시스템, 특히 우리가 보상을 얼마나 원하는지에 영향을 미치는 것으로 알려진 뮤-오피오이드 수용체(mu opioid receptor)에 주목했다. 그들은 부분 효능제(partial agonist)로 작용하는 티아네프틴(tianeptine) 같은 약물로 이 시스템을 강화하면 동기가 회복될 수도 있다는 가설을 세웠다. 놀랍게도, 이 접근 방식 역시 쥐들의 수행 능력을 개선하는 데 실패했다.
돌파구는 연구진이 반대로 행동했을 때 찾아왔다. 바로 뮤-오피오이드 수용체를 차단하는 것이었다. 수용체의 활성화를 막는 메톡시나목스(methocinnamox)라는 약물을 사용하여, 새끼 때 플로옥세틴에 노출되었던 성체 쥐들을 처치했다. 이 중재는 즉각적인 효과를 보였다. 이전에 힘든 일을 하다가 포기했던 쥐들이 다시 활기차게 레버를 누르기 시작했고, 건강한 대조군 쥐들과 마찬가지로 높은 수준의 노력을 보였다. 이 효과는 초기 약물 노출이 있었던 쥐들에게만 특이적으로 나타났다. 플루옥세틴을 접한 적이 없는 쥐들에게 수용체를 차단하는 것은 동일한 상승 효과를 내지 못했으며, 때로는 오히려 노력을 약간 감소시키기도 했다. 이 변화가 정확히 어디에서 일어나는지 밝히기 위해, 연구진은 바이러스 기술을 사용하여 보상과 동기 부여 처리에 핵심적인 뇌 부위인 측좌핵(nucleus accumbens)의 뮤-오피오이드 수용체 수를 구체적으로 줄였다. 이 특정 영역의 수용체 수를 낮추자, 플로옥세틴에 노출되었던 쥐들의 동기가 정상으로 돌아왔다. 결정적으로, 약물 노출이 없었던 쥐들에게 동일한 처치를 했을 때는 아무런 이득이 없었으며, 이는 초기 발달 단계의 노출이 이 뇌 회로의 기능을 근본적으로 변화시켰음을 확인시켜 주었다.
이 연구는 문제가 쥐들이 보상을 인지하는 일반적인 변화가 아님을 또한 밝혀냈다. 쥐들은 여전히 우유를 좋아했고 연관 관계도 정상적으로 학습했다. 문제는 순수하게 그것을 위해 일하려는 의지에 관한 것이었다. 나아가 연구진은 다양한 유형의 뇌 세포에 걸친 이 수용체들의 패턴이 수나 위치 면에서 변하지 않았다는 것을 발견했다. 오히려 초기 노출된 높은 세로토닌 수치가 성인기의 동기를 억제하도록 시스템을 설정해 놓았으며, 이 억제는 수용체를 차단함으로써 해제될 수 있었다. 이러한 결과는 초기 생애의 세로토닌 수치 상승이 뇌의 보상 시스템을 재배선하여, 시스템이 정상적으로 기능하기 위해 특정 유형의 오피오이드 신호에 의존하게 만들 수 있음을 시사한다. 비록 이 연구는 쥐를 대상으로 수행되었으나, 사용된 발달 시기는 인간의 임신 3분기와 일치하며, 이는 왜 일부 개인들이 초기 SSRI 노출로 인해 나중에 동기 부여 문제로 어려움을 겪을 수 있는지, 그리고 왜 표준 항우울제가 이를 해결하기 위한 적절한 도구가 아닐 수 있는지에 대한 생물학적 메커니즘을 가리킨다. 이 연구는 특정 동기 결핍의 경우, 해결책이 세로토닌을 높이는 것이 아니라 세로토닌이 의도치 않게 교란한 오피오이드 시스템을 정교하게 조절하는 데 있을 수 있음을 강조한다.
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