📄 intensive care and critical care medicine

Accounting for uncertainty in the expected treatment effect substantially increases the sample size required for randomised trials: implications for the feasibility of clinical trials in anaesthesia and critical care

यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि एनेस्थीसिया और क्रिटिकल केयर परीक्षणों के लिए नमूना आकार की गणना में अपेक्षित उपचार प्रभाव के संबंध में अनिश्चितता को शामिल करने से पारंपरिक तरीकों की तुलना में आवश्यक प्रतिभागियों की संख्या काफी बढ़ जाती है, जिससे कई प्रस्तावित यादृच्छिक परीक्षणों की व्यवहार्यता को चुनौती मिलती है।

मूल लेखक: Sidebotham, D., Barlow, J.

प्रकाशित 2026-06-22

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CC BY 4.0

मूल लेखक: Sidebotham, D., Barlow, J.

मूल पेपर CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) के तहत लाइसेंस किया गया है। ⚕️ यह एक ऐसे प्रीप्रिंट की AI से तैयार की गई व्याख्या है जिसकी अभी सहकर्मी समीक्षा नहीं हुई है। यह चिकित्सकीय सलाह नहीं है। इस सामग्री के आधार पर स्वास्थ्य संबंधी फैसले न लें। पूरा डिस्क्लेमर पढ़ें

कल्पना कीजिए कि आप एक विशाल कुकिंग प्रतियोगिता की योजना बना रहे हैं ताकि यह देखा जा सके कि क्या एक नया गुप्त मसाला सूप के स्वाद को बेहतर बनाता है। इसे साबित करने के लिए, आपको पर्याप्त जज (प्रतिभागी) आमंत्रित करने होंगे ताकि आप पूरी तरह आश्वस्त हो सकें कि परिणाम केवल किस्मत का खेल नहीं है।

यह पेपर इस बारे में है कि कैसे एनेस्थीसिया और क्रिटिकल केयर के शोधकर्ता इन "प्रतियोगिताओं" (क्लिनिकल ट्रायल्स) की योजना बना रहे हैं और क्यों वे शायद उम्मीद से बहुत कम लोगों को आमंत्रित कर रहे हैं।

पुराना तरीका: "परफेक्ट गेस" का जाल

पारंपरिक रूप से, जब वैज्ञानिक एक ट्रायल की योजना बनाते हैं, तो वे इस बात का एक निश्चित अनुमान (fixed guess) लगाते हैं कि नया उपचार कितना बेहतर होगा।

परिदृश्य: वे कहते हैं, "हमें 100% यकीन है कि यह नई दवा मृत्यु दर को 10% कम कर देगी।"
गणना: उस 10% के निश्चित अनुमान के आधार पर, वे गणना करते हैं कि इसे साबित करने के लिए उन्हें, मान लीजिए, 800 लोगों की आवश्यकता होगी।
समस्या: वास्तविक दुनिया में, हम शायद ही कभी सटीक संख्या जानते हैं। हो सकता है कि दवा केवल 5% समय काम करे, या शायद वह बिल्कुल भी काम न करे। एक सटीक संख्या जानने का ढोंग करके, वे एक जाल बिछा रहे हैं। यदि उनका अनुमान बहुत अधिक आशावादी है, तो ट्रायल में बहुत कम लोग होंगे, और वे एक वास्तविक प्रभाव को मिस कर सकते हैं (एक "फॉल्स नेगेटिव"), या यदि उन्हें कोई परिणाम मिलता है, तो वह केवल एक इत्तेफाक हो सकता है।

नया तरीका: "अनसर्टेनिटी अम्ब्रेला" (अनिश्चितता का छाता)

लेखक एक स्मार्ट तरीका सुझाते हैं जिसे अस्योरेंस (Assurance) कहा जाता है। सटीक प्रभाव जानने का ढोंग करने के बजाय, वे स्वीकार करते हैं, "हमें लगता है कि यह 10% सुधार है, लेकिन यह यथार्थवादी रूप से 20% सुधार से लेकर 2% गिरावट के बीच कहीं भी हो सकता है।"

वे इस अनिश्चितता को मैप करने के लिए डिज़ाइन प्रायर (Design Prior) नामक एक टूल का उपयोग करते हैं। इसे एक छाते की तरह समझें जो सभी संभावित परिणामों को कवर करता है, न कि केवल उस एक परिणाम को जिसकी वे उम्मीद करते हैं।

बड़ी खोज: आपको एक बहुत बड़ा टेंट चाहिए

जब शोधकर्ताओं ने इस "अनसर्टेनिटी अम्ब्रेला" का उपयोग करके गणना की, तो उन्हें एक चौंकाने वाला परिणाम मिला: उसी स्तर का आत्मविश्वास प्राप्त करने के लिए, आपको बहुत अधिक लोगों की आवश्यकता है।

उपमा: कल्पना कीजिए कि आप शोर भरे कमरे में एक फुसफुसाहट सुनने की कोशिश कर रहे हैं।
- पुराना तरीका मानता है कि कमरा पूरी तरह शांत है। आपको लगता है कि फुसफुसाहट सुनने के लिए केवल 100 लोगों की आवश्यकता होगी।
- नया तरीका स्वीकार करता है कि कमरा वास्तव में शोर भरा है और फुसफुसाहट उम्मीद से बहुत धीमी हो सकती है। उस फुसफुसाहट को शोर के बीच स्पष्ट रूप से सुनने के लिए, वास्तव में आपको 300 लोगों की आवश्यकता होगी।

पेपर में पाया गया कि जब शोधकर्ता यथार्थवादी अनिश्चितता (एक "कोएफिशिएंट ऑफ वेरिएशन" या CV of 0.5, जिसे वे संदेह का एक यथार्थवादी स्तर कहते हैं) को ध्यान में रखते हैं, तो आवश्यक लोगों की संख्या 1.5 से 3.5 गुना बढ़ जाती है।

सफलता की "सीलिंग" (छत)

पेपर ने एक कठिन सीमा की भी खोज की, जैसे कि एक कांच की छत।

यदि आपकी अनिश्चितता बहुत अधिक है (यानी, आप इस बात को लेकर बहुत अनिश्चित हैं कि उपचार काम करता है या नहीं), तो एक ऐसा बिंदु आता है जहाँ कितने भी अतिरिक्त लोग होने के बावजूद कभी भी एक सफल ट्रायल की गारंटी नहीं दी जा सकती।
यह समुद्र तट पर एक विशिष्ट रेत के कण को खोजने की कोशिश करने जैसा है। यदि आपको यह भी नहीं पता कि कौन सा समुद्र तट है, तो अधिक बाल्टियाँ भरने से भी आपको उसे खोजने में मदद नहीं मिलेगी। गणित दिखाता है कि यदि आपकी अनिश्चितता बहुत अधिक है, तो सफलता की अधिकतम संभावना एक निश्चित प्रतिशत पर सीमित हो जाती है, चाहे आप कितना भी बड़ा ट्रायल क्यों न करें।

एनेस्थीसिया और क्रिटिकल केयर के लिए यह क्यों मायने रखता है

लेखक बताते हैं कि इन क्षेत्रों में कई बड़े ट्रायल्स सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण परिणाम दिखाने में विफल रहते हैं। उनका सुझाव है कि यह केवल बुरी किस्मत नहीं है; यह इसलिए है क्योंकि ट्रायल्स की योजना "परफेक्ट गेस" पद्धति का उपयोग करके बनाई गई थी। उन्होंने बहुत कम लोगों को आमंत्रित किया क्योंकि उन्होंने इस तथ्य को ध्यान में नहीं रखा कि उपचार का प्रभाव अनिश्चित है।

मुख्य निष्कर्ष (The Bottom Line)

दावा: यह तथ्य कि हमें सटीक उपचार प्रभाव का पता नहीं है, हमें परिणामों के प्रति आश्वस्त होने के लिए काफी अधिक रोगियों को भर्ती करने के लिए मजबूर करता है।
सिफारिश: लेखक एक विशिष्ट अनिश्चितता स्तर (CV of 0.5) को एक मानक "डिफ़ॉल्ट" सेटिंग के रूप में उपयोग करने का सुझाव देते हैं। यह हम जो नहीं जानते उसके बारे में यथार्थवादी होने और एक ट्रायल को संभव बनाने के बीच संतुलन बनाता है।
परिणाम: यदि शोधकर्ता ऐसा करते हैं, तो उन्हें एहसास होगा कि उनके ट्रायल्स को सफल होने के लिए बहुत बड़े होने की आवश्यकता है, या उन्हें एहसास होगा कि कुछ बहुत छोटे प्रभाव वर्तमान संसाधनों के साथ सिद्ध करना बहुत कठिन है।

संक्षेप में: शुरू करने से पहले सटीक उत्तर जानने का ढोंग करना बंद करें। यदि आप स्वीकार करते हैं कि आप अनुमान लगा रहे हैं, तो आप महसूस करेंगे कि सच्चाई जानने के लिए आपको बहुत बड़ी भीड़ की आवश्यकता है।

तकनीकी सारांश: अपेक्षित उपचार प्रभावों में अनिश्चितता का लेखा-जोखा

समस्या विवरण
एनेस्थीसिया और क्रिटिकल केयर में बहुकेंद्रित रैंडमाइज्ड परीक्षण अक्सर सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण अंतरों की कम दर दर्ज करते हैं। लेखक यह तर्क देते हैं कि यह घटना आंशिक रूप से पारंपरिक नमूना आकार गणना विधियों के कारण है, जो एक निश्चित उपचार प्रभाव (fixed treatment effect) को मानती हैं। ये "कंडीशनल पावर" (conditional power) विधियाँ अपेक्षित प्रभाव आकार के संबंध में वास्तविक अनिश्चितता को समझने में विफल रहती हैं—जो कि वह मौलिक वास्तविकता है जो अक्सर परीक्षण को प्रेरित करती है। जब शोधकर्ता संभावित प्रभाव आकार का अधिक आकलन करते हैं (जो कि एक सामान्य घटना है), तो अध्ययन की प्राप्त शक्ति (achieved power) डिजाइन शक्ति से कम हो जाती है, जिससे टाइप II त्रुटियों (Type II errors) और "विजेता के अभिशाप" (winner's curse - जहाँ महत्वपूर्ण परिणाम वास्तविक प्रभाव का अतिरंजित अनुमान लगाते हैं) का जोखिम बढ़ जाता है। यह शोध पत्र उन विधियों की आवश्यकता को संबोधित करता है जो इस अनिश्चितता को शामिल करके अधिक यथार्थवादी नमूना आकार अनुमान प्रदान कर सकें।

कार्यप्रणाली
इस अध्ययन में दो-आर्म रैंडमाइज्ड परीक्षणों (बाइनरी परिणामों के साथ, अपेक्षित कंट्रोल इवेंट रेट 50%) में पावर और नमूना आकार का अनुमान लगाने के लिए तीन दृष्टिकोणों की तुलना करने हेतु R में सिमुलेशन का उपयोग किया गया:

पारंपरिक (कंडीशनल) पावर: एक निश्चित प्रभाव आकार को मानती है।
फ्रीक्वेंटिस्ट एश्योरेंस (Frequentist Assurance): उपचार प्रभाव ( $\beta_1$ ) में अनिश्चितता को दर्शाने के लिए एक 'डिजाइन प्रायर' (design prior) का उपयोग करती है और मोंटे कार्लो इंटीग्रेशन के माध्यम से संभावित प्रभाव आकारों के औसत द्वारा पावर की गणना करती है।
बायेसियन एश्योरेंस (Bayesian Assurance): कंट्रोल इवेंट रेट ( $\beta_0$ ) और उपचार प्रभाव ( $\beta_1$ ) दोनों के लिए एक डिजाइन प्रायर का उपयोग करती है, डेटा का सिमुलेशन करती है और सफलता के मानदंड (पोस्टीरियर प्रोबेबिलिटी ऑफ बेनिफिट > 97.5%) को पूरा करने वाले परीक्षणों के अनुपात को निर्धारित करने के लिए बायेसियन लॉजिस्टिक रिग्रेशन मॉडल फिट करती है।

प्रमुख कार्यप्रणाली संबंधी विशेषताएं शामिल हैं:

डिजाइन प्रायर (Design Priors): $\beta_1$ के लिए नॉर्मल (गॉसियन) वितरण निर्दिष्ट किए गए थे, जिसमें एक स्थिर गुणांक भिन्नता (Coefficient of Variation - CV) 0.1 से 2.0 तक थी। इसने विभिन्न प्रभाव आकारों के बीच प्रायर अनिश्चितता की डिग्री को मानकीकृत किया।
प्रभाव आकार (Effect Sizes): चार परिदृश्यों का परीक्षण किया गया जिनमें अपेक्षित रिस्क डिफरेंस (RD) क्रमशः -10%, -5%, -2%, और -1% था।
कंप्यूटेशनल दक्षता: बायेसियन एश्योरेंस को कंप्यूटेशनल रूप से सुलभ बनाने के लिए, लेखकों ने बायेसियन पोस्टीरियर वितरण के एक नॉर्मल एप्रोक्सिमेशन (normal approximation) का उपयोग और सत्यापन किया, और इसकी तुलना सिमुलेशन के एक उपसमुच्चय पर MCMC सैंपलिंग से की।
सैद्धांतिक व्युत्पत्ति: लेखकों ने अनंत नमूना आकार की ओर बढ़ते हुए, प्राप्त होने योग्य शक्ति के एक सैद्धांतिक सीमा ( $power_\infty$ ) का व्युत्पन्न निकाला।

मुख्य परिणाम

नमूना आकार में वृद्धि (Sample Size Inflation): डिजाइन प्रायर के माध्यम से अनिश्चितता को शामिल करने से पारंपरिक विधियों की तुलना में आवश्यक नमूना आकार काफी बढ़ जाता है। 0.5 के CV पर (जो यथार्थवादी प्रायर अनिश्चितता को दर्शाता है), 80% या 90% पावर प्राप्त करने के लिए फ्रीक्वेंटिस्ट और बायेसियन दोनों एश्योरेंस विधियों को पारंपरिक विधि की तुलना में लगभग 1.5 से 3.5 गुना बड़े नमूना आकार की आवश्यकता थी।
सैद्धांतिक पावर सीमा: अध्ययन ने $power_\infty = \Phi(1/CV)$ $p o w e r_{\infty} = Φ (1/ C V)$ समीकरण द्वारा परिभाषित पावर की एक सैद्धांतिक सीमा निकाली है, जहाँ $\Phi$ $Φ$ मानक नॉर्मल का संचयी वितरण फलन (cumulative distribution function) है। यह सीमा केवल डिजाइन प्रायर के CV पर निर्भर करती है और प्रभाव आकार या निष्कर्ष पद्धति से स्वतंत्र है।
- 0.5 के CV के लिए, अधिकतम प्राप्त योग्य पावर ~98% है।
- 1.19 के CV के लिए, अधिकतम प्राप्त योग्य पावर गिरकर 80% हो जाती है।
- 2.0 के CV के लिए, अधिकतम प्राप्त योग्य पावर ~69% है।
कार्यप्रणालीगत सहमति: फ्रीक्वेंटिस्ट और बायेसियन एश्योरेंस विधियों ने सभी परिदृश्यों में समान पावर कर्व्स प्रदर्शित किए। मामूली अंतर को सैंपलिंग परिवर्तनशीलता, बायेसियन दृष्टिकोण में कमजोर सूचनात्मक विश्लेषण प्रायर के नियमितीकरण प्रभाव, और इस तथ्य के कारण दिया गया कि बायेसियन विधि ने कंट्रोल इवेंट रेट ( $\beta_0$ ) में अनिश्चितता का नमूना लिया जबकि फ्रीक्वेंटिस्ट विधि ने इसे स्थिर माना।
सत्यापन: बायेसियन पोस्टीरियर वितरण का नॉर्मल एप्रोक्सिमेशन, MCMC परिणामों से निकटता से मेल खाया, जिससे पूर्ण MCMC सैंपलिंग की तुलना में गणना का समय दिनों/हफ्तों से घटकर एक मानक लैपटॉप पर 8 घंटे से भी कम हो गया।

महत्व और दावे
यह शोध पत्र दावा करता है कि अपेक्षित उपचार प्रभाव में नैदानिक अनिश्चितता को ध्यान में रखना एनेस्थीसिया और क्रिटिकल केयर में रैंडमाइज्ड परीक्षणों की व्यवहार्यता के लिए महत्वपूर्ण है। लेखक तर्क देते हैं कि:

व्यवहार्यता निहितार्थ: अनिश्चितता को शामिल करने पर आवश्यक नमूना आकार में होने वाली पर्याप्त वृद्धि यह बताती है कि कई परीक्षण, विशेष रूप से छोटे उपचार प्रभावों या उच्च प्रायर अनिश्चितता (उच्च CV) वाले परीक्षण, यदि पारंपरिक विधियों का उपयोग करके डिजाइन किए जाते हैं, तो वे अव्यवहारिक या काफी कम शक्तिशाली (underpowered) हो सकते हैं।
कम सफलता दरों का स्पष्टीकरण: वास्तविक अनिश्चितता को शामिल करने में विफलता इन क्षेत्रों में सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण अंतर रिपोर्ट करने वाले बहुकेंद्रित परीक्षणों की कम संख्या की व्याख्या कर सकती है।
व्यावहारिक सिफारिश: लेखक डिजाइन प्रायर के लिए लगभग 0.5 के CV को एक उचित डिफॉल्ट के रूप में सुझाते हैं। यह मान यथार्थवादी अनिश्चितता को समायोजित करते हुए पर्याप्त पावर (जैसे 80-90%) प्राप्त करने की अनुमति देता है।
कार्यप्रणालीगत योगदान: यह अध्ययन एक सत्यापित, कंप्यूटेशनल रूप से कुशल नॉर्मल एप्रोक्सिमेशन प्रदान करता है, जो पूर्ण MCMC सैंपलिंग की अत्यधिक लागत के बिना बायेसियन एश्योरेंस पावर को अधिक सुलभ बनाता है।

शोध निष्कर्ष निकालता है कि जबकि पारंपरिक विधियां एक निश्चित प्रभाव मानती हैं, एश्योरेंस विधियां नमूना आकार अनुमान के लिए अधिक यथार्थवादी मार्ग प्रदान करती हैं, जो सीधे विशिष्ट नैदानिक परीक्षणों के संचालन की व्यवहार्यता को सूचित करती हैं।