Accounting for uncertainty in the expected treatment effect substantially increases the sample size required for randomised trials: implications for the feasibility of clinical trials in anaesthesia and critical care

技術的要約：期待される治療効果における不確実性の考慮

問題提起
麻酔科および集中治療領域における多施設共同ランダム化比較試験では、統計的に有意な差が報告される割合が低いことが頻繁にあります。著者らは、この現象の一因として、固定された治療効果を仮定する従来のサンプルサイズ計算手法があると考えています。これらの「条件付き検出力（conditional power）」法は、期待される効果量に関する真の不確実性——そもそも試験の動機となる根拠となるもの——を考慮できていません。研究者が想定可能な効果量を過大評価する場合（これはよくある現象です）、達成される検出力は設計時の検出力を下回り、タイプIIエラー（第二種の誤り）および「勝者の呪い（winner's curse）」（有意な結果が真の効果を過大評価してしまう現象）のリスクを高めます。本論文は、この不確実性を組み込むことで、より現実的なサンプルサイズ推定を提供するための手法について論じています。

方法論
本研究では、Rを用いたシミュレーションを用い、2群ランダム化比較試験（二値アウトカム、期待される対照群のイベント発生率50%）における検出力およびサンプルサイズの推定に関する3つのアプローチを比較しました。

1. 従来型（条件付き）検出力： 固定された効果量を仮定する。
2. 頻度論的アシュアランス（Frequentist Assurance）： デザイン事前分布を用いて治療効果（$\beta_1$）の不確実性を表現し、モンテカルロ積分を通じて、考えられる様々な効果量にわたって平均化することで検出力を算出する。
3. ベイズ論的アシュアランス（Bayesian Assurance）： 対照群のイベント発生率（$\beta_0$）と治療効果（$\beta_1$）の両方にデザイン事前分布を用い、データをシミュレートし、ベイズ・ロジスティック回帰モデルを適合させることで、成功基準（事後確率でベネフィットが > 97.5%）を満たす試験の割合を決定する。

主な方法論的特徴は以下の通りです：

• デザイン事前分布： $\beta_1$ に対して、一定の変動係数（CV）が0.1から2.0の範囲で変化する正規分布（ガウス分布）を指定しました。これにより、異なる効果量に対して不確実性の度合いを標準化しました。
• 効果量： 期待されるリスク差（RD）が -10%、-5%、-2%、-1% の4つのシナリオをテストしました。
• 計算効率： ベイズ論的アシュアランスの計算を現実的なものにするため、著者らはベイズ事後分布に対する正規近似を利用・検証し、シミュレーションの一部に対するMCMC（マルコフ連鎖モンテカルロ法）サンプリングと比較しました。
• 理論的導出： サンプルサイズが無限大に近づく際の達成可能な検出力の理論的限界（$power_\infty$）を導出しました。

主な結果

• サンプルサイズの膨張： デザイン事前分布によって不確実性を組み込むと、従来の手法と比較して必要なサンプルサイズが大幅に増加します。CVが0.5（現実的な事前不確実性を表す）の場合、頻度論的およびベイズ論的アシュアランスの両方の手法は、80%または90%の検出力を達成するために、従来の手法よりも約1.5倍から3.5倍大きいサンプルサイズを必要としました。
• 理論的検出力の限界： 本研究では、$power_\infty = \Phi(1/CV)$（ここで $\Phi$ は標準正規分布の累積分布関数）という式によって定義される、検出力の理論的上限を導出しました。この限界は、デザイン事前分布のCVのみに依存し、効果量や推論手法には依存しません。
  • CVが0.5の場合、最大達成可能検出力は約98%です。
  • CVが1.19の場合、最大達成可能検出力は80%に低下します。
  • CVが2.0の場合、最大達成可能検出力は約69%です。
• 手法間の合致： 頻度論的アシュアランスとベイズ論的アシュアランスは、すべてのシナリオにおいて同様の検出力曲線を示しました。わずかな差異は、サンプリングの変動、ベイズ的手法における弱情報的事後分布による正則化効果、および頻度論的手法が $\beta_0$ を固定として扱う一方でベイズ的手法が $\beta_0$ の不確実性をサンプリングしたことに起因します。
• 検証： ベイズ事後分布に対する正規近似はMCMCの結果と密接に一致しており、標準的なノートPCでの計算時間を数日から数週間から8時間未満へと短縮しました。

意義および主張
本論文は、期待される治療効果における臨床的不確実性を考慮することが、麻酔科および集中治療におけるランダム化比較試験の実現可能性にとって極めて重要であると主張しています。著者らは次のように述べています：

• 実現可能性への影響： 不確実性を考慮すると必要なサンプルサイズが大幅に増加することは、特に小さな治療効果を対象とする試験や、事前不確実性が高い（高いCVを持つ）試験が、従来の方法で設計された場合に、実現不可能であるか、あるいは大幅に検出力が不足している可能性があることを示唆しています。
• 成功率の低さの説明： 真の不確実性を考慮していないことが、これらの分野における多施設共同試験の中で統計的に有意な差を報告する割合が低い理由を説明している可能性があります。
• 実用的な推奨事項： 著者らは、デザイン事前分布のデフォルトとして、CVが約0.5であることが妥当であると提案しています。この値は、現実的な不確実性を許容しつつ、適切な検出力（例：80-90%）を達成可能にします。
• 方法論的貢献： 本研究は、ベイズ論的アシュアランスの検出力計算のための検証済みで計算効率の高い正規近似を提供しており、これにより、膨大なコストがかかるフルMCMCサンプリングを行うことなく、これらの手法を試験計画に活用することを容易にします。

本論文は、従来の手法は固定された効果を仮定する一方で、アシュアランス法はサンプルサイズ推定のためのより現実的な指針を提供し、特定の臨床試験を実施することの実現可能性を直接的に判断する材料となる、と結論付けています。