Accounting for uncertainty in the expected treatment effect substantially increases the sample size required for randomised trials: implications for the feasibility of clinical trials in anaesthesia and critical care

Resumen Técnico: Contabilización de la Incertidumbre en los Efectos de Tratamiento Esperados

Planteamiento del Problema
Los ensayos aleatorizados multicéntricos en anestesia y cuidados críticos informan frecuentemente tasas bajas de diferencias estadísticamente significativas. Los autores postulan que este fenómeno se debe, en parte, a los métodos convencionales de cálculo del tamaño de la muestra, los cuales asumen un efecto de tratamiento fijo. Estos métodos de "poder condicional" no logran contabilizar la incertidumbre genuina respecto al tamaño del efecto esperado, una realidad fundamental que a menudo motiva el ensayo en primer lugar. Cuando los investigadores sobreestiman el tamaño del efecto plausible (un suceso común), el poder alcanzado del estudio cae por debajo del poder de diseño, aumentando el riesgo de errores de Tipo II y de la "maldición del ganador" (donde los resultados significativos sobreestiman el efecto real). El artículo aborda la necesidad de métodos que incorporen esta incertidumbre para proporcionar estimaciones de tamaño de muestra más realistas.

Metodología
El estudio empleó simulaciones en R para comparar tres enfoques para estimar el poder y el tamaño de la muestra en ensayos aleatorizados de dos brazos con resultados binarios (tasa de eventos de control esperada del 50%):

1. Poder (Condicional) Convencional: Asume un tamaño de efecto fijo.
2. Aseguramiento Frecuentista (Frequentist Assurance): Utiliza un prior de diseño para representar la incertidumbre en el efecto de tratamiento ($\beta_1$) y calcula el poder promediando a través de tamaños de efecto plausibles mediante integración de Monte Carlo.
3. Aseguramiento Bayesiano (Bayesian Assurance): Utiliza un prior de diseño tanto para la tasa de eventos de control ($\beta_0$) como para el efecto de tratamiento ($\beta_1$), simulando datos y ajustando modelos de regresión logística bayesiana para determinar la proporción de ensayos que cumplen un criterio de éxito (probabilidad posterior de beneficio > 97.5%).

Características metodológicas clave incluyen:

• Priors de Diseño: Se especificaron distribuciones normales (gaussianas) para $\beta_1$ con un Coeficiente de Variación (CV) constante que oscila entre 0.1 y 2.0. Esto estandarizó el grado de incertidumbre del prior a través de diferentes tamaños de efecto.
• Tamaños de Efecto: Se probaron cuatro escenarios con diferencias de riesgo (RD) esperadas de -10%, -5%, -2% y -1%.
• Eficiencia Computacional: Para hacer que el aseguramiento bayesiano fuera computacionalmente tratable, los autores utilizaron y validaron una aproximación normal a la distribución posterior bayesiana, comparándola con el muestreo de Markov Chain Monte Carlo (MCMC) en un subconjunto de las simulaciones.
• Derivación Teórica: Los autores derivaron un límite teórico para el poder alcanzable ($power_\infty$) a medida que el tamaño de la muestra tiende al infinito.

Resultos Clave

• Inflación del Tamaño de la Muestra: La incorporación de la incertidumbre mediante priors de diseño aumenta sustancialmente el tamaño de muestra requerido en comparación con los métodos convencionales. Con un CV de 0.5 (que representa una incertidumbre previa realista), tanto los métodos de aseguramiento frecuentista como los bayesianos requirieron tamaños de muestra aproximadamente de 1.5 a 3.5 veces mayores que el método convencional para alcanzar un poder del 80% o 90%.
• Límite de Poder Teórico: El estudio derivó un techo teórico para el poder definido por la ecuación $power_\infty = \Phi(1/CV)$, donde $\Phi$ es la función de distribución acumulativa de la normal estándar. Este límite depende únicamente del CV del prior de diseño y es independiente del tamaño del efecto o de la metodología inferencial.
  • Para un CV de 0.5, el máximo poder alcanzable es ~98%.
  • Para un CV de 1.19, el máximo poder cae a 80%.
  • Para un CV de 2.0, el máximo poder es ~69%.
• Acuerdo Metodológico: Los métodos de aseguramiento frecuentista y bayesiano produjeron curvas de poder similares en todos los escenarios. Las diferencias menores se atribuyeron a la variabilidad del muestreo, el efecto regularizador de los priors de análisis débilmente informativos en el enfoque bayesiano, y al hecho de que el método bayesiano muestre la incertidumbre en la tasa de eventos de control ($\beta_0$) mientras que el método frecuentista la trata como fija.
• Validación: La aproximación normal a la distribución posterior bayesiana coincidió estrechamente con los resultados de MCMC, reduciendo el tiempo de computación de días/semanas a menos de 8 horas en una computadora portátil estándar.

Significación y Reivindicaciones
El artículo sostiene que contabilizar la incertidumbre clínica en el efecto de tratamiento esperado es crítico para la viabilidad de los ensayos aleatorizados en anestesia y cuidados críticos. Los autores argumentan que:

• Implicaciones de Viabilidad: El aumento sustancial en los tamaños de muestra requeridos cuando se contabiliza la incertidumbre sugiere que muchos ensayos, particularmente aquellos que apuntan a efectos de tratamiento pequeños o con una alta incertidumbre previa (CV alto), pueden ser inviables o estar sustancialmente infra-potenciados si se diseñan utilizando métodos convencionales.
• Explicación de las Bajas Tasas de Éxito: El hecho de no contabilizar la incertidumbre genuina puede explicar la baja proporción de ensayos multicéntricos en estos campos que reportan diferencias estadísticamente significativas.
• Recomendación Práctica: Los autores sugieren un CV de aproximadamente 0.5 como un prior de diseño razonable por defecto. Este valor acomoda una incertidumbre realista permitiendo al mismo tiempo que un poder adecuado (por ejemplo, 80-90%) sea alcanzable.
• Contribución Metodológica: El estudio proporciona una aproximación normal validada y computacionalmente eficiente para el poder de aseguramiento bayesiano, haciendo que estos métodos sean más accesibles para la planificación de ensayos sin el costo prohibitivo del muestreo MCMC completo.

El artículo concluye que, mientras que los métodos convencionales asumen un efecto fijo, los métodos de aseguramiento ofrecen una guía más realista para la estimación del tamaño de la muestra, informando directamente las decisiones sobre la viabilidad de realizar ensayos clínicos específicos.