📄 intensive care and critical care medicine

Accounting for uncertainty in the expected treatment effect substantially increases the sample size required for randomised trials: implications for the feasibility of clinical trials in anaesthesia and critical care

본 연구는 기대 치료 효과에 대한 불확실성을 마취 및 중환자 의학 임상시험의 표본 크기 계산에 포함하는 것이 기존 방식에 비해 필요한 참가자 수를 실질적으로 증가시킨다는 점을 입증하며, 이를 통해 제안된 많은 무작위 배정 임상시험의 실행 가능성에 의문을 제기한다.

원저자: Sidebotham, D., Barlow, J.

게시일 2026-06-22

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CC BY 4.0

원저자: Sidebotham, D., Barlow, J.

원본 논문은 CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) 라이선스로 제공됩니다. ⚕️ 이것은 동료 심사를 거치지 않은 프리프린트의 AI 생성 설명입니다. 의학적 조언이 아닙니다. 이 내용을 바탕으로 건강 관련 결정을 내리지 마세요. 전체 면책 조항 읽기

당신이 새로운 비밀 향신료가 수프 맛을 더 좋게 만드는지 확인하기 위해 대규모 요리 경연 대회를 계획하고 있다고 상상해 보십시오. 그 효과를 입증하려면, 결과가 단순히 운이 아니라는 것을 확신할 수 있도록 충분한 수의 심사위원(참가자)을 초대해야 합니다.

이 논문은 마취 및 중환자 관리 분야의 연구자들이 이러한 "경연 대회"(임상 시험)를 어떻게 계획하고 있는지, 그리고 왜 그들이 필요하다고 생각하는 것보다 훨씬 적은 수의 심사위원을 초대하고 있는지에 대해 다룹니다.

과거의 방식: "완벽한 추측"의 함정

전통적으로 과학자들이 임상 시험을 계획할 때, 그들은 새로운 치료법이 얼마나 더 나을지에 대해 고정된 추측을 합니다.

시나리오: 그들은 "이 신약이 사망률을 100% 확실하게 10% 낮출 것이라고 확신합니다"라고 말합니다.
계산: 이 고정된 10%라는 추측을 바탕으로, 그들은 효과를 증명하기 위해 예를 들어 800명이 필요하다고 계산합니다.
문제점: 현실 세계에서 우리는 정확한 숫자를 아는 경우가 거의 없습니다. 아마도 약물이 5%의 경우에만 효과가 있거나, 혹은 전혀 효과가 없을 수도 있습니다. 정확한 숫자를 알고 있는 척함으로써, 그들은 스스로 함정을 파는 격이 됩니다. 만약 그들의 추측이 너무 낙관적이라면, 임상 시험에 너무 적은 인원이 참여하게 되어 실제 효과를 놓치거나(위음성), 설령 결과를 찾아낸다 하더라도 그것이 요행일 수 있습니다.

새로운 방식: "불확실성의 우산"

저자들은 **어슈어런스(Assurance, 확신도)**라고 불리는 더 똑똑한 방식을 제안합니다. 정확한 효과를 안다고 척하는 대신, "우리는 이것이 10% 개선될 것이라고 생각하지만, 현실적으로는 20% 개선될 수도 있고 2% 악화될 수도 있습니다"라고 인정하는 것입니다.

그들은 이 불확실성을 지도화하기 위해 **디자인 프라이어(Design Prior)**라는 도구를 사용합니다. 이것은 가능한 모든 결과를 덮는 하나의 '우산'과 같습니다.

거대한 발견: 훨씬 더 큰 텐트가 필요하다

연구자들이 이 "불확실성의 우산"을 사용하여 수치를 계산했을 때, 놀라운 결과가 나타났습니다. 동일한 수준의 확신을 얻기 위해서는 훨씬 더 많은 사람이 필요하다는 것입니다.

비유: 당신이 시끄러운 방 안에서 속삭임을 들으려고 노력한다고 상상해 보십시오.
- 기존 방식은 방이 완벽하게 조용하다고 가정합니다. 당신은 속삭임을 듣기 위해 100명만 있으면 된다고 생각합니다.
- 새로운 방식은 방이 실제로 시끄럽고 속삭임이 예상보다 더 작을 수 있다는 점을 인정합니다. 그 소음 속에서 속삭임을 명확하게 듣기 위해서는 실제로 300명이 필요합니다.

연구진은 현실적인 불확실성(변동 계수 또는 CV 0.5, 즉 현실적인 수준의 의구심)을 고려했을 때, 필요한 인원이 1.5배에서 3.5배로 급증한다는 사실을 발견했습니다.

성공의 "천장"

논문은 또한 유리 천장과 같은 명확한 한계를 발견했습니다.

만약 불확실성이 너무 높다면(즉, 치료법이 효과가 있는지조차 매우 불확실하다면), 아무리 많은 사람을 추가하더라도 결코 성공적인 임상 시험을 보장할 수 없는 지점이 존재합니다.
이것은 마치 해변에서 특정 모래알 하나를 찾는 것과 같습니다. 그 모래알이 어느 해변에 있는지조차 모른다면, 모래를 더 많은 양의 양동이로 퍼 나른다고 해서 그것을 찾을 수 있는 것은 아닙니다. 수학적으로 불확실성이 너무 크면, 임상 규모를 아무리 키워도 성공 확률은 특정 퍼센트에 갇히게 됩니다.

이것이 마취 및 중환자 관리 분야에 중요한 이유

저자들은 이 분야의 많은 대규모 임상 시험이 통계적으로 유의미한 결과를 보여주지 못하고 있다는 점을 지적합니다. 그들은 이것이 단순히 운이 나빠서가 아니라, 임상 시험을 계획할 때 "완벽한 추측" 방식을 사용했기 때문이라고 제안합니다. 즉, 치료 효과에 대한 불확실성을 고려하지 않았기 때문에 너무 적은 인원을 초대한 것입니다.

핵심 요약

주장: 정확한 치료 효과를 알지 못한다는 사실을 고려하면, 결과에 대한 확신을 갖기 위해 훨씬 더 많은 환자를 모집해야 합니다.
권고: 저자들은 특정 수준의 불확실성(CV 0.5)을 표준적인 "기본 설정"으로 사용할 것을 제안합니다. 이는 우리가 모르는 것에 대해 현실적이면서도, 동시에 임상 시험을 수행 가능하게 만드는 균형을 맞추는 것입니다.
결과: 만약 연구자들이 이 방식을 따른다면, 그들은 자신들의 임상 시험 규모가 훨씬 커져야 한다는 것을 깨닫게 될 것이며, 혹은 어떤 아주 미세한 효과들은 현재의 자원으로는 증명하기가 너무 어렵다는 사실을 깨닫게 될 것입니다.

요약하자면: 시작하기도 전에 정답을 알고 있는 척하는 것을 멈추십시오. 당신이 추측하고 있다는 사실을 인정한다면, 진실을 확신하기 위해 훨씬 더 많은 군중이 필요하다는 것을 깨닫게 될 것입니다.

기술 요약: 기대 치료 효과에 대한 불확실성 계상

문제 제기
마취 및 중환자 관리 분야의 다기관 무작위 대조 시험은 통계적으로 유의미한 차이를 보고하는 비율이 낮은 경우가 빈번하다. 저자들은 이러한 현상이 부분적으로 고정된 치료 효과를 가정하는 기존의 표본 크기 계산법 때문이라고 주장한다. 이러한 "조건부 검정력(conditional power)" 방식은 연구를 촉발한 근본적인 동기가 되는 기대 효과 크기에 대한 진정한 불확실성을 반영하지 못한다. 연구자들이 예상 가능한 효과 크기를 과대평가할 때(흔히 발생하는 현상), 연구의 달성 검정력은 설계 검정력보다 낮아지며, 이는 제2종 오류와 "승자의 저주(winner's curse, 유의미한 결과가 실제 효과를 과대평가하는 현상)"의 위험을 높인다. 본 논문은 이러한 불확실성을 통합하여 더 현실적인 표본 크기 추정치를 제공하는 방법론의 필요성을 다룬다.

방법론
본 연구는 이분형 결과(기대 대조군 사건 발생률 50%)를 가진 2군 무작위 대조 시험에서 검정력과 표본 크기를 추정하기 위해 세 가지 접근 방식을 비교하기 위해 R을 이용한 시뮬레이션을 수행하였다:

전통적 (조건부) 검정력: 고정된 효과 크기를 가정한다.
빈도주의적 확신(Frequentist Assurance): 치료 효과( $\beta_1$ )에 대한 불확실성을 나타내기 위해 설계 사전 분포(design prior)를 사용하며, 몬테카를로 적분을 통해 가능한 효과 크리에 걸쳐 평균을 내어 검정력을 계산한다.
베이지안 확신(Bayesian Assurance): 대조군 사건 발생률( $\beta_0$ )과 치료 효과( $\beta_1$ ) 모두에 대해 설계 사전 분포를 사용하며, 데이터를 시뮬레이션하고 베이지안 로지스틱 회귀 모델을 적합시켜 성공 기준(사후 확률이 혜택 > 97.5%)을 충족하는 비율을 결정한다.

주요 방법론적 특징은 다음과 같다:

설계 사전 분포: $\beta_1$ 에 대해 정규(가우시안) 분포를 지정하였으며, 변동 계수(CV)를 0.1에서 2.0까지 일정하게 유지하였다. 이는 서로 다른 효과 크기에 대해 사전 불확실성의 정도를 표준화하기 위함이다.
효과 크기: 기대 위험 차이(RD)가 -10%, -5%, -2%, -1%인 네 가지 시나리오를 테스트하였다.
계산 효율성: 베이지안 확신을 계산 가능하게 만들기 위해, 저자들은 베이지안 사후 분포에 대한 정규 근사법을 활용 및 검증하였으며, 이를 일부 시뮬레이션에 대한 MCMC 샘플링과 비교하였다.
이론적 도출: 저자들은 표본 크기가 무한대로 접근할 때 달성 가능한 검정력의 이론적 한계( $power_\infty$ )를 도출하였다.

주요 결과

표본 크기 팽창: 설계 사전 분포를 통해 불확실성을 포함하면 전통적인 방법보다 요구되는 표본 크기가 실질적으로 증가한다. CV가 0.5(현실적인 사전 불확실성을 나타냄)일 때, 빈도주의 및 베이지안 확신 방법 모두 80% 또는 90%의 검정력을 달성하기 위해 전통적 방법보다 약 1.5배에서 3.5배 더 큰 표본 크기를 요구하였다.
이론적 검정력 한계: 연구는 $power_\infty = \Phi(1/CV)$ $p o w e r_{\infty} = Φ (1/ C V)$ (여기서 $\Phi$ $Φ$ 는 표준 정규 누적 분포 함수)라는 방정식으로 정의되는 이론적 검정력 천장을 도출하였다. 이 한계는 CV에 의해서만 결정되며, 효과 크기나 추론 방법론과는 독립적이다.
- CV가 0.5인 경우, 최대 달성 가능한 검정력은 약 98%이다.
- CV가 1.19인 경우, 최대 검정력은 80%로 떨어진다.
- CV가 2.0인 경우, 최대 검정력은 약 69%이다.
방법론적 일치성: 빈도주의 및 베이지안 확신 방법은 모든 시나리오에서 유사한 검정력 곡선을 생성하였다. 미세한 차이는 샘플링 변동성, 베이지안 접근법의 약한 정보적 분석 사전 분포의 규제 효과, 그리고 빈도주의 방법은 $\beta_0$ 를 고정된 것으로 취급한 반면 베이지안 방법은 $\beta_0$ 의 불확실성을 샘플링했다는 점에 기인한다.
검증: 베이지안 사후 분포에 대한 정규 근사법은 MCMC 결과와 밀접하게 일치하였으며, 이를 통해 계산 시간을 일반적인 노트북에서 며칠/몇 주에서 8시간 미만으로 단축하였다.

의의 및 주장
본 논문은 치료 효과에 대한 임상적 불확실성을 고려하는 것이 마취 및 중환자 관리 분야의 무작위 시험의 타당성을 확보하는 데 매우 중요하다고 주장한다. 저자들의 논지는 다음과 같다:

타당성 함의: 불확실성을 고려할 때 표본 크기가 실질적으로 증가한다는 점은, 특히 작은 치료 효과를 목표로 하거나 사전 불확실성(높은 CV)이 큰 연구의 경우, 전통적인 방법으로 설계될 때 실행 불가능하거나 검정력이 크게 부족할 수 있음을 시사한다.
낮은 성공률에 대한 설명: 진정한 불확실성을 반영하지 못하는 점이 해당 분야의 다기관 시험에서 통계적으로 유의미한 차이를 보고하는 비율이 낮은 이유를 설명할 수 있다.
실무적 권고: 저자들은 설계 사전 분포의 합리적인 기본값으로 약 0.5의 CV를 제안한다. 이 값은 현실적인 불확실성을 수용하면서도 적절한 검정력(예: 80-90%) 달성을 가능하게 한다.
방법론적 기여: 본 연구는 베이지안 사후 분포에 대한 검증된 효율적인 정규 근사법을 제공함으로써, 전체 MCMC 샘플링의 막대한 비용 없이도 이러한 방법들을 시험 계획에 더 쉽게 적용할 수 있도록 한다.

결론적으로, 본 논문은 전통적인 방법이 고정된 효과를 가정하는 반면, 확신(assurance) 방법은 표본 크기 추정에 있어 더 현실적인 가이드를 제공하며, 특정 임상 시험의 수행 가능성을 판단하는 데 직접적인 정보를 제공한다고 밝히고 있다.