📄 intensive care and critical care medicine

Accounting for uncertainty in the expected treatment effect substantially increases the sample size required for randomised trials: implications for the feasibility of clinical trials in anaesthesia and critical care

本研究表明，在麻醉与重症监护临床试验的样本量计算中，将预期治疗效应的不确定性纳入考量，会显著增加所需的受试者人数，与传统方法相比，这将对许多拟议中的随机对照试验的可行性提出挑战。

原作者： Sidebotham, D., Barlow, J.

发布于 2026-06-22

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原作者： Sidebotham, D., Barlow, J.

原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 ⚕️ 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。阅读完整免责声明

想象一下，你正在策划一场大规模的烹饪比赛，目的是测试一种新的秘密香料是否能让汤的味道更好。为了证明它确实有效，你需要邀请足够多的评委（参与者），以确保结果不仅仅是运气使然。

这篇论文讨论了麻醉学和重症监护领域的研究人员是如何策划这些“比赛”（临床试验）的，以及为什么他们邀请的评委人数可能远低于他们认为需要的数量。

旧方法：“完美猜测”陷阱

传统上，当科学家策划一项试验时，他们会对新疗法的效果做一个固定的猜测。

场景： 他们说：“我百分之百确定这种新药能降低 10% 的死亡率。”
计算： 基于这个 10% 的固定猜测，他们计算出大约需要 800 人来证明其有效性。
问题： 在现实世界中，我们很少知道确切的数字。也许这种药只能在 5% 的情况下奏效，或者它根本不起作用。通过假装自己知道确切的数字，他们设置了一个陷阱。如果他们的猜测过于乐观，试验最终招募的人数就会过少，导致他们可能会错过真实的效应（“假阴性”），或者如果他们真的发现了结果，那也可能只是个巧合。

新方法：“不确定性雨伞”

作者建议使用一种更聪明的方法，称为保证度（Assurance）。与其假装知道确切的效果，不如承认：“我们认为会有 10% 的改善，但现实情况可能是从 20% 的改善到 2% 的恶化之间的任何数值。”

他们使用一种叫做**设计先验（Design Prior）**的工具来绘制这种不确定性。你可以把这想象成一把雨伞，它覆盖了所有可能的结果，而不仅仅是他们希望看到的那个结果。

重大发现：你需要一个更大的帐篷

当研究人员使用这种“不确定性雨伞”进行数据模拟时，他们发现了一个惊人的结果：为了获得同样的信心，你需要多得多的参与者。

类比： 想象你试图在嘈ire的房间里听清一声低语。
- 旧方法假设房间是完全安静的。你认为只需要 100 个人就能听清那声低语。
- 新方法承认房间实际上是嘈杂的，而且那声低语可能比预想的更微弱。为了在噪音中清晰地听到那声低语，你实际上需要 300 个人。
论文发现，当研究人员考虑到现实的不确定性（即变异系数或 CV 为 0.5，这是他们认为的一个现实的怀疑水平）时，所需的人数会跃升 1.5 到 3.5 倍。

成功的“天花板”

论文还发现了一个硬性的限制，就像一个玻璃天花板。

如果你的不确定性太高（意味着你非常不确定治疗是否有效），那么会出现一个临界点，即无论增加多少人，都永远无法保证试验成功。
这就像试图在一片沙滩上找到一颗特定的沙粒。如果你甚至不知道它在哪片沙滩上，那么增加多少桶沙子也无济于事。数学表明，如果你的不确定性过大，成功的最大概率将被限制在某个特定的百分比，无论你的试验规模有多大。

为什么这对麻醉学和重症监护领域很重要

作者指出，该领域许多大型试验未能显示出统计学上的显著结果。他们认为这不仅仅是运气不好；这是因为这些试验在策划时使用了“完美猜测”法。他们邀请的人数太少，因为他们没有考虑到治疗效应是不确定的。

核心结论

主张： 考虑到我们无法知道确切的治疗效果这一事实，迫使我们招募显著更多的患者，才能确保结果的可靠性。
建议： 作者建议使用特定的不确定性水平（CV 为 0.5）作为标准的“默认”设置。这在“对未知保持现实态度”与“确保试验仍具可行性”之间取得了平衡。
结果： 如果研究人员这样做，他们会意识到自己的试验需要规模大得多才具有可行性，或者他们会意识到，某些微小的效应在目前的资源下根本无法被证实。

简而言之：不要在开始之前假装你知道确切答案。如果你承认自己在猜测，你就会意识到你需要更庞大的群体才能看清真相。

技术摘要：在预期治疗效应中考虑不确定性

问题陈述
麻醉学和重症监护领域的临床多中心随机试验经常报告统计学显著差异的发生率较低。作者认为，这一现象部分归因于传统的样本量计算方法，这些方法假设治疗效应是固定的。这些“条件效能”（conditional power）方法未能考虑到对预期效应量（这通常是驱动试验开展的根本原因）存在的真实不确定性。当研究人员高估了合理的效应量时（这是一种常见现象），研究的实际效能会低于设计效能，从而增加 II 类错误和“赢家诅咒”（即显著结果高估了真实效应）的风险。本文旨在探讨需要纳入这种不确定性的方法，以提供更现实的样本量估计。

方法论
本研究利用 R 语言进行模拟，旨在比较在两臂随机试验（预期对照组事件率为 50%，结局为二元变量）中估计效能和样本量的三种方法：

传统（条件）效能： 假设效应量是固定的。
频率派保证度（Frequentist Assurance）： 使用设计先验分布来表示治疗效应 ( $\beta_1$ ) 的不确定性，并通过蒙特卡洛积分对各种合理的效应量进行平均，从而计算效能。
贝叶斯保证度（Bayesian Assurance）： 对对照组事件率 ( $\beta_0$ ) 和治疗效应 ( $\beta_1$ ) 均使用设计先验分布，通过模拟数据并拟合贝叶斯逻辑回归模型，来确定满足成功标准（后验概率显示获益 > 97.5%）的试验比例。

关键方法论特征包括：

设计先验： 为 $\beta_1$ 指定了正态（高斯）分布，并设定了恒定的变异系数（CV），范围从 0.1 到 2.0。这标准化了不同效应量下的先验不确定程度。
效应量： 测试了四种预期风险差（RD）分别为 -10%、-5%、-2% 和 -1% 的情景。
计算效率： 为了使贝叶斯保证度在计算上可行，作者利用并验证了一种针对贝iously 后验分布的正态近似法，并将其与针对部分模拟数据的马尔可夫链蒙特卡洛（MCMC）采样进行了对比。
理论推导： 作者推导出了当样本量趋于无穷大时的理论可实现效能极限 ( $power_\infty$ )。

主要结果

样本量膨胀： 通过设计先验引入不确定性会显著增加所需的样本量。在 CV 为 0.5（代表现实的先验不确定性）的情况下，为了达到 80% 或 90% 的效能，频率派和贝叶斯保证度方法所需的样本量大约是传统方法的 1.5 到 3.5 倍。
理论效能上限： 研究推导出了一个由方程 $power_\infty = \Phi(1/CV)$ $p o w e r_{\infty} = Φ (1/ C V)$ 定义的理论效能天花板，其中 $\Phi$ $Φ$ 是标准正态分布的累积分布函数。该极限仅取决于设计先验的 CV，而与效应量或推断方法无关。
- 对于 CV 为 0.5，最大可实现效能约为 98%。
- 对于 CV 为 1.19，最大可实现效能降至 80%。
- 对于 CV 为 2.0，最大可实现效能约为 69%。
方法论一致性： 频率派和贝叶斯保证度方法在所有情景下都产生了相似的效能曲线。微小的差异归因于抽样变异性、贝叶斯方法中弱信息分析先验的正则化效应，以及贝叶斯方法对对照组事件率 ( $\beta_0$ ) 进行不确定性采样而频率派方法将其视为固定的事实。
验证： 针对贝叶斯后验分布的正态近似法与 MCMC 结果高度吻合，将计算时间从数天/数周缩短至标准笔记本电脑不到 8 小时。

意义与主张
本文声称，考虑临床治疗效应中的不确定性对于麻醉学和重症监护领域随机试验的可行性至关重要。作者认为：

可行性影响： 考虑不确定性后所需样本量的显著增加表明，许多试验（特别是针对微小治疗效应或具有高先验不确定性/高 CV 的试验）如果使用传统方法设计，可能会变得不可行或效能严重不足。
低成功率的解释： 未能考虑真实的临床不确定性，可能解释了为何这些领域中报告统计学显著差异的多中心试验比例较低。
实践建议： 作者建议将约 0.5 的 CV 作为设计先验的合理默认值。该值既能容纳现实的不确定性，又能确保实现足够的效能（例如 80-90%）。
方法论贡献： 本研究提供了一种经过验证且计算高效的贝叶斯保证度幂函数近似法，使得这些方法无需承担全量 MCMC 采样的极高成本，即可更便捷地用于试验规划。

文章结论指出，虽然传统方法假设效应量固定，但保证度方法为样本量估计提供了更现实的指导，直接为开展特定临床试验的可行性决策提供依据。