Lactylation of histone variant MacroH2A1 at K134 regulates osteogenic differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells

मानव कंकाल केवल हड्डी का एक स्थिर ढांचा नहीं है; यह एक जीवित ऊतक है जो लगातार अपना नवीनीकरण करता रहता है। यह नवीनीकरण अस्थि मज्जा (बोन मैरो) के भीतर एक नाजुक संतुलन पर निर्भर करता है, जहाँ स्टेम कोशिकाएं यह निर्णय लेती हैं कि उन्हें हड्डी बनाने वाली कोशिकाओं में बदलना है या वसा संचय करने वाली कोशिकाओं में। जब यह संतुलन वसा की ओर बहुत अधिक झुक जाता है, तो हड्डियों का घनत्व गिर जाता है, जिससे ऑस्टियोपोरोसिस नामक स्थिति पैदा होती है, जो हड्डियों को नाजुक और टूटने के प्रति संवेदनशील बना देती है। दशकों से, वैज्ञानिक समझते आए हैं कि शरीर का चयापचय (मेटाबॉलिज्म) इस प्रक्रिया में एक भूमिका निभाता है। जब कोशिकाएं ऊर्जा के लिए चीनी को तोड़ती हैं, तो वे लैक्टेट नामक एक पदार्थ का उत्पादन करती हैं। हालांकि इसे अक्सर व्यायाम के बाद मांसपेशियों में दर्द पैदा करने वाले एक साधारण अपशिष्ट उत्पाद के रूप में देखा जाता है, हालिया खोजों ने खुलासा किया है कि लैक्टेट हमारी कोशिकाओं के भीतर एक शक्तिशाली संकेत के रूप में कार्य करता है, जो हमारे जीन को चालू या बंद करने में सक्षम है। यह शोध पत्र अन्वेषण करता है कि कैसे यह चयापचय संकेत, विशेष रूप से यह कोशिका की आनुवंशिक मशीनरी पर एक रासायनिक टैग लगाता है, यह निर्धारित करता है कि स्टेम कोशिकाएं हड्डी बनाएंगी या वसा जमा करेंगी, जो हड्डियों के कमजोर होने के कारणों पर एक नया दृष्टिकोण प्रदान करता है।

जिउजियांग विश्वविद्यालय और जिउजियांग पारंपरिक चीनी चिकित्सा अस्पताल के शोधकर्ताओं ने यह समझने के लिए काम शुरू किया कि लैक्टेट वास्तव में अस्थि मज्जा स्टेम कोशिकाओं के भाग्य को कैसे प्रभावित करता है। उन्होंने प्रयोगशाला में इन कोशिकाओं को तब देखना शुरू किया जब उन्हें हड्डी की कोशिकाओं में बदलने के लिए निर्देशित किया गया था। उन्होंने पाया कि जैसे ही कोशिकाओं ने हड्डी बनने की अपनी यात्रा शुरू की, उनके भीतर लैक्टेट की मात्रा स्वाभाविक रूप से कम हो गई। यह परीक्षण करने के लिए कि क्या यह गिरावट महत्वपूर्ण थी, उन्होंने कोशिकाओं में अतिरिक्त लैक्टेट डाला। परिणाम तत्काल था: अतिरिक्त लैक्टेट ने कोशिकाओं को हड्डी में बदलने से रोक दिया। इसके बजाय, कोशिकाएं उस कठोर, खनिजयुक्त संरचना के निर्माण के लिए संघर्ष करने लगीं जो हड्डी बनाती है। इसके विपरीत, जब शोधकर्ताओं ने कोशिकाओं को लैक्टेट बनाने से रोक दिया, तो कोशिकाएं हड्डी बनाने में बहुत बेहतर हो गईं। इसने पुष्टि की कि लैक्टेट का उच्च स्तर हड्डी के निर्माण पर एक ब्रेक की तरह कार्य करता है।

टीम ने फिर एक गहरा प्रश्न पूछा: कैसे लैक्टेट जैसा एक सरल रसायन कोशिका के केंद्रक (न्यूक्लियस) को इतना मजबूत आदेश भेज सकता है? उन्होंने पाया कि लैक्टेट विशिष्ट प्रोटीनों से जुड़ जाता है जो डीएनए को पैक करते हैं, जो एक स्विच की तरह कार्य करता है जो नियंत्रित करता है कि कौन से जीन सक्रिय हैं। उन्नत प्रोटीन विश्लेषण का उपयोग करते हुए, उन्होंने MacroH2A1 नामक एक विशिष्ट प्रोटीन की पहचान की, जो कुछ जीनों को बंद रखने में मदद करता है। उन्होंने पाया कि जब लैक्टेट का स्तर उच्च होता है, तो इस प्रोटीन को एक विशिष्ट स्थान पर, जिसे स्थिति 134 कहा जाता है, लैक्टेट अणु के साथ टैग किया जाता है। यह टैग कोशिका को ऐसी स्थिति में रखता है जहाँ वह आसानी से हड्डी नहीं बन सकती। इसे सिद्ध करने के लिए, वैज्ञानिकों ने MacroH2A1 प्रोटीन का एक ऐसा संस्करण बनाया जिसे लैक्टेट द्वारा टैग नहीं किया जा सकता था। जब उन्होंने इस 'अनटैगेबल' संस्करण को स्टेम कोशिकाओं में पेश किया, तो कोशिकाओं ने सामान्य ब्रेकों को अनदेखा कर दिया और तेजी से हड्डी की कोशिकाओं में बदल गईं, जिससे हड्डी के विकास के लिए आवश्यक प्रमुख प्रोतों का उच्च स्तर उत्पन्न हुआ।

यह देखने के लिए कि क्या यह निष्कर्ष एक जीवित शरीर में भी सही है, शोधकर्ताओं ने ऑस्टियोपोरोसिस के एक माउस मॉडल (चूहे के मॉडल) का सहारा लिया। उन्होंने चूहों के अंडाशय को हटाकर कम अस्थि द्रव्यमान वाले चूहे तैयार किए, जो मनुष्यों में रजोनिवृत्ति (मेनोपॉज) के हार्मोनल परिवर्तनों की नकल करता है। ये चूहे आमतौर पर अपनी मज्जा में अस्थि द्रव्य कम और वसा अधिक प्राप्त करते हैं। टीम ने सीधे इन चूहों की अस्थि मज्जा में अनटैगेबल MacroH2A1 प्रोटीन ले जाने वाले एक वायरस को इंजेक्ट किया। बारह सप्ताह की अवधि के दौरान, उपचारित चूहों में उल्लेखनीय सुधार देखा गया। उनकी हड्डियां घनी हो गईं, जिनमें अधिक ट्रेबेकुलर बोन (trabecular bone)—हड्डियों के अंदर मौजूद स्पंजी, मधुमक्खी के छत्ते जैसी संरचना जो मजबूती प्रदान करती है—विकसित हुई। इसके अलावा, उनकी अस्थि मज्जा में वसा की मात्रा काफी कम हो गई। उपचार ने हड्डियों के नुकसान के संकेतों को प्रभावी ढंग से उलट दिया, जिससे पता चलता है कि इस विशिष्ट प्रोटीन से लैक्टेट टैग को हटाना शरीर की हड्डी बनाने की क्षमता को बहाल कर सकता है।

अध्ययन ने तंत्र को समझने के लिए कोशिकाओं के भीतर आनुवंशिक परिदृश्य (जेनेटिक लैंडस्केप) को भी देखा। डीएनए की सुलभता का मानचित्रण करके, उन्होंने पाया कि जब लैक्टेट टैग हटाया गया, तो आनुवंशिक सामग्री उन क्षेत्रों में अधिक खुली हो गई जो हड्डी के विकास को नियंत्रित करते हैं। इस खुलेपन ने हड्डी बनाने के लिए जिम्मेदार जीनों को पढ़ना और व्यक्त करना आसान बना दिया। शोध इंगित करता है कि MacroH2A1 पर लैक्टेट टैग एक एपिजेनेटिक ब्रेक के रूप में कार्य करता है, जो स्टेम कोशिकाओं को ऐसी स्थिति में लॉक कर देता है जहाँ वे हड्डी की कोशिकाओं में विकसित नहीं हो सकतीं। इस विशिष्ट संशोधन को रोकने से, ब्रेक हट जाता है, जिससे कोशिकाएं अपने प्राकृतिक पथ का अनुसरण कर पाती हैं।

यह कार्य स्वास्थ्य के चयापचय और अस्थि स्वास्थ्य के बीच एक स्पष्ट कड़ी प्रदान करता है। यह सुझाव देता है कि लैक्टेट का संचय, जो तनाव या चयापचय असंतुलन की स्थितियों के तहत हो सकता है, स्टेम कोशिकाओं को अपना काम करने से रोककर हड्डियों को कमजोर करने में सीधे योगदान दे सकता है। जबकि शोधकर्ता नोट करते हैं कि इन टैग्स को जोड़ने और हटाने वाले सटीक एंजाइमों की पहचान करने के लिए और अध्ययन की आवश्यकता है, उनके निष्कर्ष एक आशाजनक नए उपचार की दिशा की ओर संकेत करते हैं। यदि वैज्ञानिक इस विशिष्ट लैक्टेट टैग को बनने से रोकने के तरीके विकसित कर सकते हैं, तो शरीर की अपनी स्टेम कोशिकाओं की मदद से हड्डी को अधिक प्रभावी ढंग से पुनर्गठित करना संभव हो सकता है, जो एक ऐसी स्थिति के लिए संभावित समाधान प्रदान करता है जो दुनिया भर के लाखों लोगों को प्रभावित करती है।