Lactylation of histone variant MacroH2A1 at K134 regulates osteogenic differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells
이 연구는 히스톤 변이체인 MacroH2A1의 라이신 134 잔기에서 발생하는 락틸화(lactylation)가 염색질 접근성을 제한함으로써 골수 유래 중간엽 줄기세포의 골세포 분화를 후성유전학적으로 억제하며, 이 수식 과정을 차단하는 것이 골다공증 마우스의 골량을 회복시킨다는 것을 밝힘으로써 이를 골다공증의 새로운 치료 표적으로 규명하였다.
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인간의 골격은 정적인 뼈의 틀이 아니라, 끊임없이 스스로를 갱신하는 살아있는 조직입니다. 이러한 갱신은 골수 내의 섬세한 균형에 의존하는데, 이곳에서 줄기세포는 뼈를 만드는 세포가 될지 아니면 지방을 저장하는 세포가 될지를 결정합니다. 이 균형이 지방 쪽으로 너무 치우치게 되면 골밀도가 떨어지며, 이는 뼈를 약하게 만들고 부러지기 쉽게 만드는 골다공증이라는 질환으로 이어집니다. 수십 년 동안 과학자들은 신체의 대사가 이 과정에서 역할을 한다는 점을 이해해 왔습니다. 세포가 에너지를 얻기 위해 당을 분해할 때, 세포는 젖산(lactate)이라는 물질을 생성합니다. 젖산은 흔히 운동 후 근육통을 유발하는 단순한 노폐물로 여겨지지만, 최근의 발견들은 젖산이 우리 세포 내부에서 유전자를 켜거나 끄는 능력을 갖춘 강력한 신호로서 작용한다는 것을 밝혀냈습니다. 이 논문은 이 대사 신호, 구체적으로 젖산이 세포의 유전적 기구에 남기는 화학적 표식이 어떻게 줄기세포를 뼈를 만드는 세포로 만들지 혹은 지방을 저장하는 세포로 만들지를 결정하는지 탐구하며, 왜 나이가 들면서 뼈가 약해지는지에 대한 새로운 관점을 제시합니다.
지우장 대학교와 지우장 중의학 병원의 연구진은 젖산이 골수 줄기세포의 운명에 정확히 어떻게 영향을 미치는지 이해하기 위해 연구를 시작했습니다. 그들은 실험실 접시에서 줄기세포가 뼈 세포로 유도되는 과정을 관찰하며 연구를 시작했습니다. 그들은 세포들이 뼈가 되는 여정을 시작할 때 체내 젖산량이 자연스럽게 감소한다는 것을 발견했습니다. 이 감소가 중요한지 테스트하기 위해, 연구진은 세포에 추가적인 젖산을 투여했습니다. 결과는 즉각적이었습니다. 추가된 젖산은 세포가 뼈로 변하는 것을 막았습니다. 대신, 세포들은 뼈를 구성하는 단단하고 광물화된 구조를 만드는 데 어려움을 겪었습니다. 반대로, 연구진이 세포가 젖산을 생성하지 못하도록 차단했을 때, 세포들은 훨씬 더 잘 뼈를 형성했습니다. 이는 높은 수준의 젖산이 뼈 형성에 있어 브레이크 역할을 한다는 것을 확인시켜 주었습니다.
연구팀은 더 깊은 질문을 던졌습니다. 젖산과 같은 단순한 화학 물질이 어떻게 세포의 핵에 그토록 강력한 명령을 전달하는가 하는 점이었습니다. 그들은 젖산이 DNA를 포장하는 특정 단백질에 결합하여, 어떤 유전자가 활성화될지를 조절하는 스위치처럼 작용한다는 것을 발견했습니다. 첨단 단백질 분석을 통해, 그들은 특정 유전자의 작동을 억제하는 데 도움을 주는 MacroH2A1이라는 특정 단백질을 식별했습니다. 연구진은 젖산 수치가 높을 때, 이 단백질의 특정 위치(position 134로 알려진 곳)에 젖산 분자가 표식으로 붙는다는 것을 발견했습니다. 이 표식은 세포를 뼈로 쉽게 변할 수 없는 상태로 유지합니다. 이를 증명하기 위해, 과학자들은 젖산에 의해 표식이 붙을 수 없는 버전의 MacroH2A1 단백질을 제작했습니다. 이 표식이 불가능한 버전을 줄기세포에 도입했을 때, 세포들은 통상적인 브레이크를 무시하고 빠르게 뼈 세포로 변형되었으며, 뼈 성장에 필요한 핵심 단백질들을 높은 수준으로 생성했습니다.
이 발견이 살아있는 생체 내에서도 유효한지 확인하기 위해, 연구진은 골다공증 마우스 모델을 활용했습니다. 그들은 인간의 폐경기에 나타나는 호르몬 변화를 모방하기 위해 난소를 제거하여 골질량이 낮은 쥐를 만들었습니다. 이러한 쥐들은 보통 골수에서 뼈를 잃고 지방이 증가합니다. 연구팀은 표식이 불가능한 MacroH2A1 단백질을 운반하는 바이러스를 쥐의 골수에 직접 주입했습니다. 12주에 걸쳐, 치료를 받은 쥐들은 놀라운 회복력을 보였습니다. 뼈는 더 밀도가 높아졌으며, 강도를 제공하는 뼈 내부의 벌집 모양 구조인 해면골(trabecular bone)이 더 많아졌습니다. 또한, 골수 내의 지방량도 유의미하게 감소했습니다. 이 치료법은 뼈 손실의 징후를 효과적으로 되돌렸으며, 이는 특정 단백질에서 젖산 표식을 제거하는 것이 신체의 뼈 형성 능력을 회복시킬 수 있음을 시사합니다.
연구는 또한 세포 내부의 유전적 지형을 조사하여 그 메커니즘을 이해하고자 했습니다. DNA의 접근성을 매핑함으로써, 연구진은 젖산 표식이 제거되었을 때 유전 물질이 뼈 발달을 제어하는 영역에서 더 개방된다는 것을 발견했습니다. 이러한 개방성은 뼈를 만드는 데 책임이 있는 유전자들이 더 쉽게 읽히고 발현될 수 있도록 허용했습니다. 연구는 MacroH2A1에 붙은 젖산 표식이 후성유전학적 브레이크로 작용하여, 줄기세포를 뼈 세포로 분화할 수 없는 상태로 가두어 둔다는 것을 나타냅니다. 이 특정 변형을 차단함으로써 브레이크가 해제되고, 세포가 뼈가 되는 자연스러운 경로를 따를 수 있게 됩니다.
이 연구는 대사와 뼈 건강의 유전적 조절 사이의 명확한 연결 고리를 제공합니다. 이는 스트레스나 대사 불균형 조건 하에서 발생할 수 있는 젖산의 축적이, 줄기세포가 본연의 역할을 수행하지 못하게 함으로써 뼈를 약화시키는 데 직접적으로 기여할 수 있음을 시사합니다. 연구진은 이러한 표식을 추가하거나 제거하는 정확한 효소를 식별하기 위해 추가적인 연구가 필요하다고 언급했지만, 그들의 발견은 유망한 새로운 치료 방향을 제시하고 있습니다. 만약 과학자들이 이 특정 젖산 표식이 형성되는 것을 방지하는 방법을 개발할 수 있다면, 신체의 줄기세포가 뼈를 더 효과적으로 재건하도록 도움으로써 골다공증을 치료할 수 있을 것이며, 이는 전 세계 수백만 명에게 영향을 미치는 질환에 대한 잠재적인 해결책을 제공할 것입니다.
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