Lactylation of histone variant MacroH2A1 at K134 regulates osteogenic differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells

Le squelette humain n'est pas une structure osseuse statique ; c'est un tissu vivant qui se renouvelle constamment. Ce renouvellement repose sur un équilibre délicat au sein de la moelle osseuse, où les cellules souches décident de devenir des cellules constructrices d'os ou des cellules de stockage de graisse. Lorsque cet équilibre penche trop vers la graisse, la densité osseuse chute, entraînant une affection connue sous le nom d'ostéoporose, qui rend les os fragiles et sujets aux fractures. Pendant des décennies, les scientifiques ont compris que le métabolisme du corps joue un rôle dans ce processus. Lorsque les cellules décomposent le sucre pour produire de l'énergie, elles produisent une substance appelée lactate. Bien qu'il soit souvent considéré simplement comme un déchet causant des courbatures musculaires après l'exercice, des découvertes récentes ont révélé que le lactate agit comme un puissant signal à l'intérieur de nos cellules, capable d'activer ou de désactiver des gènes. Cet article explore comment ce signal métabolique, spécifiquement une étiquette chimique qu'il appose sur la machinerie génétique de la cellule, dicte si les cellules souches construisent de l'os ou stockent de la graisse, offrant une nouvelle perspective sur la raison pour laquelle les os s'affaiblissent avec l'âge.

Des chercheurs de l'université de Jiujiang et de l'hôpital de médecine traditionnelle chinoise de Jiujiang ont entrepris de comprendre exactement comment le lactate influence le destin des cellules souches de la moelle osseuse. Ils ont commencé par observer ces cellules dans une boîte de Pétri en laboratoire alors qu'elles étaient guidées pour devenir des cellules osseuses. Ils ont constaté qu'au fur et à mesure que les cellules commençaient leur voyage vers la formation de l'os, la quantité de lactate à l'intérieur d'elles diminuait naturellement. Pour tester si cette baisse était importante, ils ont ajouté du lactate supplémentaire aux cellules. Le résultat fut immédiat : le lactate supplémentaire a empêché les cellules de se transformer en os. Au lieu de cela, les cellules ont eu du mal à construire la structure minéralisée dure qui constitue l'os. Inversement, lorsque les chercheurs ont empêché les cellules de produire du lactate, les cellules sont devenues bien plus performantes pour former de l'os. Cela a confirmé qu'un taux élevé de lactate agit comme un frein sur la formation osseuse.

L'équipe s'est ensuite posé une question plus profonde : comment une simple substance chimique comme le lactate peut-elle envoyer un ordre aussi fort au noyau de la cellule ? Ils ont découvert que le lactate se fixe à des protéines spécifiques qui emballent l'ADN, agissant comme un interrupteur qui contrôle quels gènes sont actifs. En utilisant une analyse protéique avancée, ils ont identifié une protéine spécifique appelée MacroH2A1, qui aide à maintenir certains gènes éteints. Ils ont découvert que lorsque les niveaux de lactate sont élevés, cette protéine reçoit une étiquette de molécule de lactate à un endroit précis, connu sous le nom de position 134. Cette étiquette maintient la cellule dans un état où elle ne peut pas facilement devenir de l'os. Pour le prouver, les scientifiques ont créé une version de la protéine MacroH2A1 qui ne peut pas être marquée par le lactate. Lorsqu'ils ont introduit cette version impossible à marquer dans des cellules souches, les cellules ont ignoré les freins habituels et se sont rapidement transformées en cellules osseuses, produisant des niveaux élevés des protéines clés nécessaires à la croissance osseuse.

Pour voir si cette découverte se vérifiait dans un organisme vivant, les chercheurs se sont tournés vers un modèle de souris souffrant d'ostéoporose. Ils ont créé des souris à faible masse osseuse en retirant leurs ovaires, une procédure qui imite les changements hormonaux de la ménopause chez les humains. Ces souris perdent généralement de la masse osseuse et gagnent de la graisse dans leur moelle. L'équipe a ensuite injecté un virus transportant la protéine MacroH2A1 non marquable directement dans la moelle osseuse de ces souris. Sur une période de douze semaines, les souris traitées ont montré un rétablissement remarquable. Leurs os sont devenus plus denses, avec davantage d'os trabéculaire — la structure spongieuse, semblable à un nid d'abeille, située à l'intérieur des os et qui assure la solidité. De plus, la quantité de graisse dans leur moelle osseuse a diminué de manière significative. Le traitement a effectivement inversé les signes de perte osseuse, suggérant que le retrait de l'étiquette lactate de cette protéine spécifique peut restaurer la capacité du corps à construire de l'os.

L'étude a également examiné le paysage génétique à l'intérieur des cellules pour comprendre le mécanisme. En cartographiant l'accessibilité de l'ADN, ils ont découvert que lorsque l'étiquette de lactate était retirée, le matériel génétique devenait plus ouvert dans les régions qui contrôlent le développement osseux. Cette ouverture permettait aux gènes responsables de la construction de l'os d'être lus et exprimés plus facilement. La recherche indique que l'étiquette de lactate sur MacroH2A1 agit comme un frein épigénétique, verrouillant les cellules souches dans un état où elles ne peuvent pas se différencier en cellules osseuses. En bloquant cette modification spécifique, le frein est levé, permettant aux cellules de suivre leur chemin naturel vers la formation de l'os.

Ce travail établit un lien clair entre le métabolisme et la régulation génétique de la santé osseuse. Il suggère que l'accumulation de lactate, qui peut survenir dans des conditions de stress ou de déséquilibre métabolique, peut contribuer directement à l'affaiblissement des os en empêchant les cellules souches de remplir leur fonction. Bien que les chercheurs notent que des études supplémentaires sont nécessaires pour identifier les enzymes exactes qui ajoutent et retirent ces étiquettes, leurs conclusions pointent vers une nouvelle direction prometteuse pour le traitement. Si les scientifiques parviennent à développer des moyens de prévenir la formation de cette étiquette de lactate spécifique, il pourrait être possible de traiter l'ostéoporose en aidant le corps à utiliser ses propres cellules souches pour reconstruire l'os plus efficacement, offrant ainsi une solution potentielle pour une maladie qui affecte des millions de personnes à travers le monde.