Lactylation of histone variant MacroH2A1 at K134 regulates osteogenic differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells
这项研究揭示了组蛋白变体 MacroH2A1 在赖氨酸 134 位点的乳酸化通过限制染色质可及性在表观遗传层面抑制了骨髓间充质干细胞的成骨分化，并且阻断这一修饰可以恢复骨质疏松小鼠的骨量，从而将其确定为治疗骨质疏松症的新型治疗靶点。
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人类的骨骼并非静态的骨组织，而是不断自我更新的活体组织。这种更新依赖于骨髓内的一种微妙平衡，即干细胞决定是成为造骨细胞还是储脂细胞。当这种平衡过度向脂肪倾斜时，骨密度就会下降，导致被称为骨质疏松症的疾病，使骨骼变得脆弱且易碎。几十年来，科学家们一直了解到人体的代谢在这一过程中发挥着作用。当细胞分解糖分以获取能量时，会产生一种叫做乳酸的物质。虽然乳酸通常被仅仅视为导致运动后肌肉酸痛的废物，但最近的发现表明，乳酸在细胞内是一种强大的信号分子，能够开启或关闭基因。本文探讨了这种代谢信号——特别是它在细胞遗传机制上放置的一个化学标签——是如何决定干细胞是构建骨骼还是储存脂肪的，这为骨骼为何随年龄增长而变弱提供了一个全新的视角。
九江大学和九江中医院的研究人员致力于探究乳酸究竟是如何影响骨髓干细胞命运的。他们首先在实验室培养皿中观察这些细胞，并引导它们向骨细胞转化。他们发现，当细胞开始向骨细胞转化的旅程时，其内部的乳酸含量自然下降。为了测试这种下降是否具有重要意义，研究人员向细胞中添加了额外的乳量。结果立竿见影：额外的乳酸阻止了细胞转化为骨骼。相反，细胞难以构建出构成骨骼的坚硬矿化结构。反之，当研究人员阻断细胞产生乳酸时，细胞形成骨骼的能力显著增强。这证实了高水平的乳酸起到了抑制骨骼形成的作用。
随后，团队提出了一个更深层的问题：一种简单的化学物质如乳酸，是如何向细胞核发出如此强烈的指令的？他们发现，乳酸会附着在特定的包装DNA的蛋白质上，像一个控制哪些基因处于活跃状态的开关。通过先进的蛋白质分析，他们鉴定出一种名为MacroH2A1的特定蛋白质，该蛋白质有助于保持某些基因处于关闭状态。他们发现，当乳酸水平较高时，该蛋白质会在一个被称为“位置134”的特定位点被贴上一个乳酸分子标签。这个标签使细胞处于一种无法轻易转化为骨骼的状态。为了证明这一点，科学家们创造了一种无法被乳酸标记的MacroH2A1蛋白质版本。当他们将这种不可标记的版本引入干细胞后，细胞忽略了通常的制动机制，迅速转化为骨细胞，并产生了大量用于骨骼生长的关键蛋白质。
为了验证这一发现是否在活体中同样成立，研究人员转向了一种骨质疏松症的小鼠模型。他们通过切除卵巢来制造低骨量小鼠，这一过程模拟了人类绝经期的激素变化。这些小鼠的骨髓中通常会出现骨量流失和脂肪增加的情况。团队随后将携带不可标记MacroH2A1蛋白质的病毒直接注射到这些小鼠的骨髓中。在十二周的时间里，接受治疗的小鼠表现出了显著的恢复。它们的骨骼变得更加致密，拥有更多的松质骨——即骨骼内部提供强度的蜂窝状结构。此外，其骨髓中的脂肪含量也显著减少。该疗法有效地逆转了骨量流失的迹象，这表明移除该特定蛋白质上的乳酸标签可以恢复身体构建骨骼的能力。
该研究还观察了细胞内的遗传图谱，以理解其作用机制。通过绘制DNA的可及性图谱，他们发现当乳酸标签被移除时，控制骨骼发育的区域在遗传物质层面变得更加开放。这种开放性使得负责构建骨骼的基因更容易被读取和表达。研究表明，MacroH2A1上的乳酸标签充当了一种表观遗传刹车，将干细胞锁定在一种无法分化为骨细胞的状态中。通过阻断这种特定的修饰，这个“刹车”被释放，使细胞能够遵循其自然的路径转化为骨骼。
这项工作在代谢与骨骼健康遗传调控之间建立了清晰的联系。它表明，在压力或代谢失衡的情况下可能发生的乳酸积累，可能会通过阻止干细胞履行其职责，从而直接导致骨骼变弱。尽管研究人员指出，仍需进一步研究来确定添加和移除这些标签的具体酶，但他们的发现指向了一个充满希望的新治疗方向。如果科学家能够开发出防止这种特定乳酸标签形成的方法，或许可以通过帮助人体自身的干细胞更有效地重建骨骼来治疗骨质疏松症，从而为这一影响全球数百万人的疾病提供潜在的解决方案。
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