Lactylation of histone variant MacroH2A1 at K134 regulates osteogenic differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells

Das menschliche Skelett ist kein statischer Rahmen aus Knochen; es ist lebendiges Gewebe, das sich ständig selbst erneuert. Diese Erneuerung beruht auf einem empfindlichen Gleichgewicht im Knochenmark, wo Stammzellen entscheiden, ob sie zu knochenaufbauenden Zellen oder fettspeichernden Zellen werden. Wenn dieses Gleichgewicht zu stark in Richtung Fett kippt, sinkt die Knochendichte, was zu einem Zustand führt, der als Osteoporose bekannt ist und Knochen brüchig und anfällig für Brüche macht. Jahrzehntelang haben Wissenschaftler verstanden, dass der Stoffwechsel des Körpers eine Rolle in diesem Prozess spielt. Wenn Zellen Zucker zur Energiegewinnung abbauen, produzieren sie eine Substanz namens Laktat. Während Laktat oft einfach als Abfallprodukt betrachtet wird, das Muskelkater nach dem Training verursacht, haben jüngste Entdeckungen gezeigt, dass Laktat als ein mächtiges Signal innerhalb unserer Zellen wirkt, das in der Lage ist, Gene an- oder auszuschalten. Diese Arbeit untersucht, wie dieses metabolische Signal, speziell ein chemischer Marker, den es an die genetische Maschinerie der Zelle anbringt, bestimmt, ob Stammzellen Knochen aufbauen oder Fett speichern, und bietet eine neue Perspektive darauf, warum Knochen im Alter schwächer werden.

Forscher der Jiujiang University und des Jiujiang Hospital of Traditional Chinese Medicine machten sich daran zu verstehen, wie genau Laktat das Schicksal von Knochenmark-Stammzellen beeinflusst. Sie begannen damit, diese Zellen in einer Laborschale zu beobachten, während sie dazu geleitet wurden, Knochenzellen zu werden. Sie fanden heraus, dass mit Beginn der Reise der Zellen hin zur Knochenbildung die Menge an Laktat in ihnen natürlicherweise abnahm. Um zu testen, ob dieser Rückgang wichtig war, fügten sie den Zellen zusätzliches Laktat hinzu. Das Ergebnis war unmittelbar: Das zusätzliche Laktat stoppte die Zellen daran, zu Knochen zu werden. Stattdessen hatten die Zellen Schwierigkeiten, die harte, mineralisierte Struktur aufzubauen, die den Knochen ausmacht. Umgekehrt, als die Forscher die Zellen daran hinderten, Laktat zu produzieren, wurden die Zellen wesentlich besser darin, Knochen zu bilden. Dies bestätigte, dass hohe Laktatwerte als Bremse für die Knochenbildung wirken.

Das Team stellte daraufhin eine tiefere Frage: Wie kann ein einfaches chemisches Element wie Laktat einen so starken Befehl an den Zellkern senden? Sie entdeckten, dass sich Laktat an spezifische Proteine bindet, die die DNA verpacken, und dabei wie ein Schalter fungiert, der steuert, welche Gene aktiv sind. Mittels fortschrittlicher Proteinanalyse identifizierten sie ein spezifisches Protein namens MacroH2A1, das dabei hilft, bestimmte Gene ausgeschaltet zu halten. Sie fanden heraus, dass das Protein bei hohen Laktatwerten an einer spezifischen Stelle, bekannt als Position 134, mit einem Laktatmolekül markiert wird. Dieser Marker hält die Zelle in einem Zustand, in dem sie nicht ohne Weiteres zu Knochen werden kann. Um dies zu beweisen, erschufen die Wissenschaftler eine Version des MacroH2A1-Proteins, die nicht durch Laktat markiert werden konnte. Als sie diese unmarkierbare Version in die Stammzellen einführten, ignorierten die Zellen die üblichen Bremsen und transformierten sich rasch in Knochenzellen, wobei sie hohe Mengen der Schlüsselproteine produzierten, die für das Knochenwachstum benötigt werden.

Um zu sehen, ob diese Erkenntnis auch in einem lebenden Körper Bestand hat, wandten sich die Forscher an ein Mausmodell der Osteoporose. Sie erzeugten Mäuse mit geringer Knochenmasse, indem sie deren Eierstöcke entfernten – ein Verfahren, das die hormonellen Veränderungen der Menopause beim Menschen nachahmt. Diese Mäuse verlieren typischerweise Knochenmasse und nehmen gleichzeitig Fett im Knochenmark zu. Das Team injizierte den Mäusen ein Virus, das das unmarkierbare MacroH2A1-Protein trägt, direkt in das Knochenmark. Über einen Zeitraum von zwölf Wochen zeigten die behandelten Mäuse eine bemerkenswerte Erholung. Ihre Knochen wurden dichter, mit mehr Trabekelknochen – der schwammartigen, wabenähnlichen Struktur im Inneren der Knochen, die für Festigkeit sorgt. Darüber hinaus verringerte sich die Menge an Fett im Knochenmark signifikant. Die Behandlung kehrte die Anzeichen des Knochenverlusts effektiv um, was darauf hindeutet, dass das Entfernen des Laktat-Markers von diesem spezifischen Protein die Fähigkeit des Körpers zum Knochenaufbau wiederherstellen kann.

Die Studie untersuchte auch die genetische Landschaft innerhalb der Zellen, um den Mechanismus zu verstehen. Durch die Kartierung der Zugänglichkeit der DNA fanden sie heraus, dass das genetische Material in den Regionen, die die Knochenentwicklung steuern, zugänglicher wurde, wenn der Laktat-Marker entfernt wurde. Diese Offenheit ermöglichte es, dass die für den Knochenaufbau verantwortlichen Gene leichter gelesen und exprimiert werden konnten. Die Forschung deutet darauf hin, dass der Laktat-Marker an MacroH2A1 als epigenetische Bremse fungiert, die Stammzellen in einem Zustand arretiert, in dem sie sich nicht in Knochenzellen differenzieren können. Durch das Blockieren dieser spezifischen Modifikation wird die Bremse gelöst, sodass die Zellen ihrem natürlichen Weg zur Knochenbildung folgen können.

Diese Arbeit stellt eine klare Verbindung zwischen dem Stoffwechsel und der genetischen Regulation der Knochengesundheit her. Sie legt nahe, dass die Akkumulation von Laktat, die unter Bedingungen von Stress oder metabolischer Imbalance auftreten kann, direkt zur Schwächung der Knochen beitragen kann, indem sie die Stammzellen daran hindert, ihre Aufgabe zu erfüllen. Während die Forscher anmerken, dass weitere Studien notwendig sind, um die exakten Enzyme zu identifizieren, die diese Marker hinzufügen und entfernen, weisen ihre Ergebnisse auf eine vielversprechende neue Richtung für die Behandlung hin. Wenn es Wissenschaftlern gelingt, Wege zu entwickeln, um die Bildung dieses spezifischen Laktat-Markers zu verhindern, könnte es möglich sein, Osteoporose zu behandieren, indem man dem Körper hilft, seine eigenen Stammzellen effektiverer Knochen aufbauen zu lassen, was eine potenzielle Lösung für eine Erkrankung darstellt, die Millionen von Menschen weltweit betrifft.