Lactylation of histone variant MacroH2A1 at K134 regulates osteogenic differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells

Het menselijk skelet is geen statisch kader van bot; het is levend weefsel dat zichzelf voortdurend vernieuwt. Deze vernieuwing rust op een delicaat evenwicht binnen het beenmerg, waar stamcellen beslissen of ze botvormende cellen of vetopslagcellen worden. Wanneer dit evenwicht te ver doorslaat naar vet, neemt de botdichtheid af, wat leidt tot een aandoening die bekend staat als osteoporose, waardoor botten broos en gevoelig voor breuken worden. Decennialang hebben wetenschappers begrepen dat het metabolisme van het lichaam een rol speelt in dit proces. Wanneer cellen suiker afbreken voor energie, produceren ze een stof genaamd lactaat. Hoewel dit vaak simpelweg wordt beschouwd als een afvalproduct dat spierpijn veroorzaakt na inspanning, hebben recente ontdekkingen onthuld dat lactaat fungeert als een krachtig signaal binnen onze cellen, in staat om genen aan of uit te zetten. Dit artikel onderzoekt hoe dit metabole signaal, specifiek een chemische tag die het op de genetische machinerie van de cel plaatst, bepaalt of stamcellen bot bouwen of vet opslaan, wat een nieuw perspectief biedt op de vraag waarom botten verzwakken bij het ouder worden.

Onderzoekers van de Jiujiang Universiteit en het Jiujiang Hospital of Traditional Chinese Medicine wilden precies begrijpen hoe lactaat de lotgevallen van beenmergstamcellen beïnvloedt. Ze begonnen deze cellen in een laboratoriumschaal te observeren terwijl ze werden gestuurd om botcellen te worden. Ze ontdekten dat naarmate de cellen hun reis naar het worden van botcellen begonnen, de hoeveelheid lactaat in hen natuurlijk afnam. Om te testen of deze daling belangrijk was, voegden ze extra lactaat toe aan de cellen. Het resultaat was onmiddellijk: het extra lactaat stopte de cellen met het transformeren naar bot. In plaats daarvan hadden de cellen moeite met het bouwen van de harde, gemineraliseerde structuur die bot vormt. Omgekeerd, toen de onderzoekers de cellen blokkeerden om lactaat te produceren, werden de cellen veel beter in het vormen van bot. Dit bevestigde dat hoge niveaus van lactaat fungeren als een rem op de botvorming.

Het team stelde vervolgens een diepere vraag: hoe stuurt een eenvoudige chemische stof als lactaat zo's een sterk commando naar de kern van de cel? Ze ontdekten dat lactaat zich hecht aan specifieke eiwitten die het DNA verpakken, waarbij het werkt als een schakelaar die controleert welke genen actief zijn. Met behulp van geavanceerde eiwitanalyse identificeerden ze een specifiek eiwit genaamd MacroH2A1, dat helpt bepaalde genen uitgeschakeld te houden. Ze ontdekten dat wanneer de lactaatniveaus hoog zijn, dit eiwit wordt getagd met een lactaatmolecuul op een specifieke plek, bekend als positie 134. Deze tag houdt de cel in een staat waarin deze niet gemakkelijk bot kan worden. Om dit te bewijzen, creëerden de wetenschappers een versie van het MacroH2A1-eiwit die niet door lactaat getagd kon worden. Wanneer zij deze onvatbare versie in de stamcellen introduceerden, negeerden de cellen de gebruikelijke remmen en transformeerden ze snel in botcellen, waarbij ze hoge concentraties van de sleutelproteïnen die nodig zijn voor botgroei produceerden.

Om te zien of deze bevinding ook standhield in een levend lichaam, gebruikten de onderzoekers een muismodel voor osteoporose. Ze creëerden muizen met een lage botmassa door hun eierstokken te verwijderen, een procedure die de hormonale veranderingen van de menopauze bij mensen nabootst. Deze muizen verliezen doorgaans bot en winnen vet in hun merg. Het team injecteerde een virus dat het onvatbare MacroH2A1-eiwit draagt direct in het beenmerg van deze muizen. Gedurende een periode van twaalf weken vertoonden de behandelde muizen een opmerkelijk herstel. Hun botten werden dichter, met meer trabeculair bot — de sponsachtige, honingraatachtige structuur binnen botten die voor stevigheid zorgt. Bovendien nam de hoeveelheid vet in hun beenmerg aanzienlijk af. De behandeling keerde de tekenen van botverlies effectief om, wat suggereert dat het verwijderen van de lactaat-tag van dit specifieke eiwit het vermogen van het lichaam om bot op te bouwen, kan herstellen.

De studie onderzocht ook het genetische landschap binnen de cellen om het mechanisme te begrijpen. Door de toegankelijkheid van het DNA in kaart te brengen, ontdekten ze dat wanneer de lactaat-tag werd verwijderd, het genetisch materiaal toegankelijker werd in de regio's die de botontwikkeling controleren. Deze openheid zorgde ervoor dat de genen die verantwoordelijk zijn voor het bouwen van bot gemakkelijker gelezen en tot expressie gebracht konden worden. Het onderzoek wijst erop dat de lactaat-tag op MacroH2A1 fungeert als een epigenetische rem, die stamcellen vergrendelt in een staat waarin ze niet kunnen differentiëren naar botcellen. Door deze specifieke modificatie te blokkeren, wordt de rem losgelaten, waardoor de cellen hun natuurlijke pad naar het worden van bot kunnen volgen.

Dit werk biedt een duidelijke link tussen metabolisme en de genetische regulatie van de botgezondheid. Het suggereert dat de accumulatie van lactaat, wat kan gebeuren onder omstandigheden van stress of metabole disbalans, direct kan bijdragen aan het verzwakken van botten door stamcellen te verhinderen hun werk te doen. Hoewel de onderzoekers opmerken dat verdere studies nodig zijn om de exacte enzymen te identificeren die deze tags toevoegen en verwijderen, wijzen hun bevindingen op een veelbelovende nieuwe richting voor behandeling. Als wetenschappers manieren kunnen ontwikkelen om de vorming van deze specifieke lactaat-tag te voorkomen, zou het mogelijk zijn om osteoporose te behandelen door het lichaam te helpen zijn eigen stamcellen effectiever bot te laten herbouwen, wat een potentiële oplossing biedt voor een aandoening die miljoenen mensen wereldwijd treft.