ACF7 promotes spontaneous metastasis in HER2-driven breast cancer through cytoskeletal coordination
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि ACF7, कोशिका प्रवासन और फेफड़ों के उपनिवेशण को बढ़ाने के लिए एक्टिन-माइक्रोट्यूब्यूल साइटोस्केलेटल संगठन को समन्वित करके, HER2-संचालित स्तन कैंसर में स्वतः मेटास्टेसिस (spontaneous metastasis) को संचालित करता है, जबकि यह प्राथमिक ट्यूमर वृद्धि के लिए अपरिहार्य नहीं है, जिससे यह एक संभावित मेटास्टेसिस-चयनात्मक चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में पहचाना जाता है।
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स्तन कैंसर आधुनिक चिकित्सा के लिए सबसे कठिन चुनौतियों में से एक बना हुआ है, इसलिए नहीं कि यह बीमारी लाइलाज है, बल्कि इसलिए क्योंकि इसमें फैलने की घातक क्षमता होती है। जब कैंसर कोशिकाएं स्तन के ट्यूमर से अलग होकर शरीर के विभिन्न हिस्सों में यात्रा करती हैं और फेफड़ों जैसे दूर के अंगों में बस जाती हैं, तो स्थिति को प्रबंधित करना बहुत कठिन हो जाता है। यह प्रक्रिया, जिसे मेटास्टेसिस (metastasis) कहा जाता है, इस बीमारी से जूझ रहे रोगियों की मृत्यु का प्राथमिक कारण है। दशकों से, वैज्ञानिक इस बात पर ध्यान केंद्रित कर रहे हैं कि ट्यूमर का आकार कैसे बढ़ता है, फिर भी वे विशिष्ट तंत्र जो एक एकल कोशिका को अलग होने, यात्रा करने और दूसरी जगह नई कॉलोनी स्थापित करने की अनुमति देते हैं, कुछ हद तक रहस्य बने हुए हैं। इस यात्रा का एक महत्वपूर्ण हिस्सा कोशिका का आंतरिक कंकाल है। जिस तरह हमारे अपने शरीर गति के लिए हड्डियों और मांसपेशियों पर निर्भर करते हैं, उसी तरह व्यक्तिगत कोशिकाएं धक्का देने, खींचने और आकार बदलने के लिए प्रोटीन तंतुओं (protein filaments) के एक नेटवर्क का उपयोग करती हैं। इस आंतरिक ढांचे के दो सबसे महत्वपूर्ण भाग हैं एक्टिन (actin), जो गति के लिए बल प्रदान करता है, और माइक्रोट्यूब्यूल्स (microtubules), जो कठोर ट्रैक के रूप में कार्य करते हैं जो कोशिका को उसकी दिशा बनाए रखने में मदद करते हैं। कैंसर कोशिका के सफल प्रवास के लिए, इन दोनों प्रणालियों को पूर्ण सामंजस्य में काम करना चाहिए, लेकिन कैंसर के प्रसार के दौरान उन्हें समन्वित करने वाले सटीक आणविक स्विचों को पहचानना कठिन रहा है।
मॉन्ट्रियल क्लिनिकल रिसर्च इंस्टीट्यूट के शोधकर्ताओं और उनके सहयोगियों ने अब एक विशिष्ट प्रोटीन की पहचान की है जो विशेष रूप से आक्रामक प्रकार के स्तन कैंसर में इस आंतरिक मशीनरी के लिए एक महत्वपूर्ण समन्वयक के रूप में कार्य करता है। ACF7 नामक यह प्रोटीन, एक्टिन और माइक्रोट्यूब्यूल्स नेटवर्क के बीच एक सेतु (bridge) के रूप में कार्य करता है। हाल ही में प्रकाशित एक अध्ययन में, टीम ने जांच की कि क्या यह प्रोटीन HER2 नामक जीन द्वारा संचालित ट्यूमर के प्रसार के लिए आवश्यक है, जो लगभग 15 से 20 प्रतिशत स्तन कैंसर के मामलों में पाया जाता है और पुनरावृत्ति के उच्च जोखिम से जुड़ा है। इसका उत्तर देने के लिए, वैज्ञानिकों ने एक आनुवंशिक रूप से इंजीनियर किया गया माउस मॉडल बनाया जो स्वाभाविक रूप से HER2 जीन द्वारा संचालित स्तन ट्यूमर विकसित करता है। फिर उन्होंने इन चूहों का संकरण (breed) एक अन्य स्ट्रेन के साथ किया जिसमें ACF7 के जीन की कमी थी, लेकिन केवल स्तन ऊतकों (mammary tissue) में। इसने उन्हें यह देखने की अनुमति दी कि ट्यूमर के पूरे जीवन चक्र के दौरान, इसके प्रारंभिक विकास से लेकर इसके फेफड़ों तक संभावित प्रसार तक, जब यह प्रोटीन अनुपस्थित होता है तो क्या होता है।
परिणामों ने ट्यूमर के बढ़ने और उसके फैलने के बीच एक आश्चर्यजनक और अप्रत्याशित अंतर प्रकट किया। जब शोधकर्ताओं ने बिना ACF7 वाले चूहों का परीक्षण किया, तो उन्होंने पाया कि स्तन ग्रंथियों में प्राथमिक ट्यूमर उतने ही बड़े बढ़े और उतनी ही तेजी से विकसित हुए जितने कि नियंत्रण चूहों (control mice) में थे। ट्यूमर की संख्या, उनका आकार और कोशिकाओं के विभाजित होने की दर लगभग समान थी। ACF7 की अनुपस्थिति ने कैंसर को स्तन के भीतर बनने या विस्तार करने से नहीं रोका। हालांकि, कहानी पूरी तरह से बदल गई जब उन्होंने फेफड़ों की जांच की। जिन चूहों में ACF7 की कमी थी, उनमें फेफड़ों तक यात्रा करने वाली और नए मेटास्टैटिक घाव (lesions) बनाने वाली कैंसर कोशिकाओं की संख्या आधे से अधिक कम हो गई। प्रोटीन की आवश्यकता कैंसर के बड़ा होने के लिए नहीं थी, लेकिन यह कैंसर के बाहर निकलने के लिए अत्यंत महत्वपूर्ण था। यह निष्कर्ष बताता है कि एक ट्यूमर के एक स्थान पर विस्तार करने के लिए आवश्यक कोशिकीय उपकरण, दूसरे शरीर के अंगों में आक्रमण करने और यात्रा करने के लिए आवश्यक उपकरणों से भिन्न होते हैं।
यह समझने के लिए कि ACF7 के बिना कैंसर कोशिकाएं क्यों संघर्ष कर रही थीं, शोधकर्ताओं ने स्वयं कोशिकाओं का अध्ययन किया। उन्होंने प्रयोगशाला में ट्यूमर कोशिकाओं को चलते हुए देखा। कोशिकाएं जिनमें अभी भी ACF7 मौजूद था, वे एक उद्देश्य के साथ चलती थीं, अपने अग्र भाग (leading edges) को आगे बढ़ाती थीं और स्थिर गति के साथ सतहों पर फिसलती थीं। इसके विपरीत, ACF7 रहित कोशिकाएं सुस्त और अव्यवस्थित थीं। वे अपने आंतरिक कंकाल को ठीक से समन्वित करने में विफल रहीं। उस सेतु के बिना जो ACF7 प्रदान करता है, माइक्रोट्यूब्यूल्स, जो आमतौर पर यात्रा की दिशा की ओर खिंचे होते हैं, सीधे और कठोर हो गए, और एक्टिन नेटवर्क के घुमावों का अनुसरण करने में विफल रहे। समन्वय की इस कमी का मतलब था कि कोशिकाएं अपने परिवेश के साथ मजबूत, अस्थायी जुड़ाव बनाने में सक्षम नहीं थीं जो उन्हें आगे खींचने के लिए आवश्यक हैं। उन्हें इन जुड़ावों को छोड़ने (turn over) में भी कठिनाई हुई, जिससे वे आगे बढ़ने के बजाय वहीं अटकी रहीं। शोधकर्ताओं ने देखा कि इन दोषपूर्ण कोशिकाओं में माइक्रोट्यूब्यूल्स कम स्थिर भी थे और वे सही दिशा में निरंतर विकसित नहीं हो रहे थे, जिससे कोशिका की नेविगेट करने की क्षमता और भी बाधित हो गई।
टीम ने स्तन कैंसर के एक दूसरे स्वतंत्र मॉडल में इन अवलोकनों की पुष्टि की, जिससे यह सुनिश्चित हुआ कि ACF7 की भूमिका केवल एक प्रकार के ट्यूमर तक ही सीमित नहीं है। उन्होंने यह भी परीक्षण किया कि क्या यह प्रोटीन कैंसर कोशिकाओं को रक्तप्रवाह में प्रवेश करने के बाद जीवित रहने में मदद करता है। चूहों की नसों में सीधे कैंसर कोशिकाओं को इंजेक्ट करके, स्तन से निकलने के प्रारंभिक चरण को दरकिनार करते हुए, उन्होंने पाया कि बिना ACF7 वाली कोशिकाएं फेफड़ों को उपनिवेश बनाने (colonize) के लिए संघर्ष करती रहीं। इससे संकेत मिला कि ACF7 न केवल ट्यूमर से प्रारंभिक पलायन के लिए, बल्कि यात्रा के बाद के चरणों के लिए भी महत्वपूर्ण है, जैसे कि रक्त के माध्यम से यात्रा के दौरान जीवित रहना और एक नए अंग में अपनी जगह बनाना।
अंत में, शोधकर्ताओं ने मानव स्तन कैंसर के नमूनों को देखा कि क्या ये निष्कर्ष रोगियों में भी सत्य हैं। उन्होंने सैकड़ों स्तन कैंसर वाली महिलाओं के ऊतकों का विश्लेषण किया और पाया कि HER2 जीन के सकारात्मक ट्यूमर में ACF7 का स्तर उच्च था। इससे भी महत्वपूर्ण बात यह है कि जिन रोगियों के ट्यूमर में ACF7 का स्तर अधिक था, उनमें लिम्फ नोड्स और हड्डी, लीवर, फेफड़े और मस्तिष्क जैसे दूर के अंगों में कैंसर फैलने की संभावना अधिक थी। मानव रोगियों में इस प्रोटीन के उच्च स्तर और मेटास्टेसिस की उपस्थिति के बीच यह सहसंबंध इस विचार का समर्थन करता है कि ACF7 रोग की फैलने की क्षमता का एक प्रमुख चालक है।
यह अध्ययन यह सुझाव नहीं देता है कि ACF7 एक नया ड्रग टारगेट है जिसका उपयोग तुरंत कैंसर को ठीक करने के लिए किया जा सकता है, क्योंकि यह प्रोटीन सामान्य शारीरिक कार्यों में भी महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। हालांकि, यह एक स्पष्ट आनुवंशिक प्रमाण प्रदान करता है कि एक कैंसर कोशिका के मेटास्टेसिस करने की क्षमता एक विशिष्ट प्रकार के आंतरिक समन्वय पर निर्भर करती है जो केवल बढ़ने की क्षमता से भिन्न है। इस प्रक्रिया में ACF7 को एक मुख्य कड़ी (linchpin) के रूप में पहचानकर, यह शोध एक संभावित कमजोरी को उजागर करता है जिसका भविष्य में लाभ उठाया जा सकता है। यदि वैज्ञानिक उस विशिष्ट तरीके को बाधित करने का तरीका खोज सकते हैं जिससे ACF7 कैंसर कोशिकाओं के हिलने-डुलने और आक्रमण करने में मदद करता है, बिना कोशिकाओं के विभाजित होने की क्षमता को नुकसान पहुँचाए, तो यह बीमारी के प्रसार को रोकने के साथ-साथ प्राथमिक ट्यूमर को यथावत रखने में सक्षम हो सकता है। यह दृष्टिकोण HER2-पॉजिटिव स्तन कैंसर के उपचार के लिए एक नया मार्ग प्रदान कर सकता है, जिसका ध्यान ट्यूमर को सिकोड़ने पर नहीं, बल्कि इसे फेफड़ों या अन्य महत्वपूर्ण अंगों तक पहुँचने से रोकने पर हो।
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