ACF7 promotes spontaneous metastasis in HER2-driven breast cancer through cytoskeletal coordination

El cáncer de mama sigue siendo uno de los desafíos más formidables de la medicina moderna, no porque la enfermedad sea imposible de tratar, sino porque tiene una capacidad mortal de propagarse. Cuando las células cancerosas se desprenden de un tumor en la mama y viajan a través del cuerpo para establecerse en órganos distantes como los pulmones, la condición se vuelve mucho más difícil de manejar. Este proceso, conocido como metástasis, es la causa principal de muerte en las pacientes con esta enfermedad. Durante décadas, los científicos se han centrado intensamente en cómo los tumores crecen en tamaño, pero los mecanismos específicos que permiten que una sola célula se desprenda, viaje y establezca una nueva colonia en otro lugar han seguido siendo, en cierta medida, un misterio. Una parte crítica de este viaje involucra el esqueleto interno de la célula. Así como nuestros propios cuerpos dependen de huesos y músculos para moverse, las células individuales utilizan una red de filamentos proteicos para empujar, tirar y cambiar de forma. Dos de las partes más importantes de este armazón interno son la actina, que proporciona la fuerza para el movimiento, y los microtúbulos, que actúan como vías rígidas que ayudan a la célula a mantener su dirección. Para que una célula cancerosa migre con éxito, estos dos sistemas deben trabajar en perfecta armonía, pero los interruptores moleculares precisos que los coordinan durante la propagación del cáncer han sido difíciles de identificar.

Investigadores del Instituto de Investigación Clínica de Montreal y sus colegas han identificado ahora una proteína específica que actúa como un coordinador vital para esta maquinaria interna en una forma de cáncer de mama particularmente agresiva. Esta proteína, llamada ACF7, sirve como un puente entre las redes de actina y de microtúbulos. En un estudio publicado recientemente, el equipo investigó si esta proteína era esencial para la propagación de tumores impulsados por un gen conocido como HER2, el cual se encuentra en aproximadamente el 15 al 20 por ciento de los casos de cáncer de mama y está vinculado a un mayor riesgo de recurrencia. Para responder a esto, los científicos crearon un modelo de ratón genéticamente modificado que desarrolla naturalmente tumores de mama impulsados por el gen HER2. Luego, cruzaron estos ratones con otra cepa que carecía del gen para ACF7, pero solo en el tejido mamario. Esto les permitió observar qué sucedía cuando la proteína faltaba durante todo el ciclo de vida del tumor, desde su crecimiento inicial hasta su potencial propagación a los pulmones.

Los resultados revelaron una separación sorprendente e inesperada entre cómo crece un tumor y cómo se propaga. Cuando los investigadores examinaron a los ratones sin ACF7, encontraron que los tumores primarios en las glándulas mamarias crecían con la misma magnitud y se desarrollaban con la misma rapidez que los de los ratones de control. El número de tumores, su tamaño y la tasa de división celular eran esencialmente los mismos. La ausencia de ACF7 no impidió que el cáncer se formara o se expandiera dentro de la mama. Sin embargo, la historia cambió completamente cuando observaron los pulmones. En los ratones que carecían de ACF7, el número de células cancerosas que habían viajado a los pulmones y formado nuevas lesiones metastásicas disminuyó en más de la mitad. La proteína no era necesaria para que el cáncer creciera, pero era absolutamente crítica para que el cáncer saliera. Este hallazgo sugiere que las herramientas celulares requeridas para que un tumor se expanda en su lugar son diferentes de las herramientas requeridas para que este invada y viaje a otras partes del cuerpo.

Para comprender por qué las células cancerosas tenían dificultades para propagarse sin ACF7, los investigadores se centraron en las células mismas. Tomaron células tumorales de los ratones y las observaron moverse en el laboratorio. Las células que aún poseían ACF7 se movían con un propósito, extendiendo sus bordes líderes y deslizándose sobre las superficies con una velocidad constante. En contraste, las células que carecían de ACF7 eran lentas y desorganizadas. No lograban coordinar su esqueleto interno adecuadamente. Sin el puente que proporciona la ACF7, los microtúbulos, que normalmente se extienden hacia la dirección del movimiento, se volvían rectos y rígidos, fallando al seguir las curvas de la red de actina. Esta falta de coordinación significaba que las células no podían formar las uniones fuertes y temporales con su entorno que son necesarias para tirar de sí mismas hacia adelante. También tenían problemas para renovar estas uniones, quedando atrapadas en su lugar en lugar de soltarse para avanzar. Los investigadores observaron que los microtúbulos en estas células defectuosas también eran menos estables y no crecían persistentemente en la dirección correcta, lo que perjudicaba aún más la capacidad de la célula para navegar.

El equipo confirmó estas observaciones en un segundo modelo independiente de células de cáncer de mama, asegurando que el papel de la ACF7 no fuera exclusivo de un solo tipo de tumor. También probaron si la proteína ayudaba a las células cancerosas a sobrevivir después de haber entrado ya en el torrente sanguíneo. Al inyectar células cancerosas directamente en las venas de los ratones, saltándose el paso inicial de salir de la mama, encontraron que las células sin ACF7 seguían teniendo dificultades para colonizar los pulmones. Esto indicó que la ACF7 es importante no solo para la huida inicial del tumor, sino también para las etapas posteriores del viaje, como sobrevivir al trayecto a través de la sangre y establecer un asentamiento en un nuevo órgano.

Finalmente, los investigadores analizaron muestras de cáncer de mama humano para ver si estos hallazgos se aplicaban también a las pacientes. Analizaron tejidos de cientos de mujeres con cáncer de mama y encontraron que la ACF7 estaba presente en niveles altos en tumores positivos para el gen HER2. Más importante aún, las pacientes cuyos tumores presentaban niveles elevados de ACF7 tenían más probabilidades de que el cáncer se propagara a los ganglios linfáticos y a órganos distantes como el hueso, el hígado, el pulmón y el cerebro. Esta correlación entre los altos niveles de la proteína y la presencia de metástasis en pacientes humanas respalda la idea de que la ACF7 es un motor clave de la capacidad de la enfermedad para propagarse.

El estudio no sugiere que la ACF7 sea un nuevo objetivo terapéutico que pueda utilizarse inmediatamente para curar el cáncer, ya que la proteína también desempeña funciones importantes en las funciones corporales normales. Sin embargo, proporciona una prueba genética clara de que la capacidad de una célula cancerosa para hacer metástasis depende de un tipo específico de coordinación interna que es distinta de la capacidad de simplemente crecer. Al identificar a la ACF7 como una pieza clave en este proceso, la investigación resalta una vulnerabilidad potencial que podría ser explotada en el futuro. Si los científicos logran encontrar una manera de interrumpir la forma específica en que la ACF7 ayuda a las células cancerosas a moverse e invadir sin dañar la capacidad de las células para dividirse, podría ser posible detener la propagación de la enfermedad dejando el tumor primario intacto. Este enfoque podría ofrecer una nueva estrategia para tratar el cáncer de mama positivo para HER2, centrándose no en reducir el tamaño del tumor, sino en evitar que llegue alguna vez a los pulmones u otros órganos vitales.