ACF7 promotes spontaneous metastasis in HER2-driven breast cancer through cytoskeletal coordination
本研究表明，ACF7 通过协调肌动蛋白-微管细胞骨架组织以增强细胞迁移和肺部定殖，从而驱动 HER2 驱动型乳腺癌的自发性转移，同时对于原发性肿瘤生长而言是可有可无的，由此将其识别为一个潜在的转移选择性治疗靶点。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
乳腺癌仍然是现代医学中最艰巨的挑战之一，这并非因为该疾病无法治疗，而是因为它具有致命的扩散能力。当癌细胞从乳房中的肿瘤脱离，并通过身体旅行到远处器官（如肺部）并定居时，病情会变得更加难以控制。这种过程被称为转移，也是导致患者死亡的主要原因。几十年来，科学家们一直致力于研究肿瘤如何增大体积，但允许单个细胞脱离、旅行并在他处建立新殖民地的具体机制却在很大程度上仍是一个谜。这一旅程的一个关键部分涉及细胞的内部骨架。正如我们的身体依赖骨骼和肌肉来运动一样，单个细胞使用蛋白质丝网络来进行推、拉和改变形状。这两个最重要的内部框架部分是：为运动提供力量的肌动蛋白（actin），以及作为刚性轨道帮助细胞维持方向的微管（microtubules）。对于癌细胞能否成功迁移，这两个系统必须完美协作，但协调它们在癌症扩散过程中的精确分子开关一直难以确定。
蒙特利尔临床研究中心的科研人员及其同事现在已经确定了一种特定的蛋白质，它在一种特别具有侵略性的乳腺癌中，充当了这种内部机制的重要协调者。这种被称为 ACF7 的蛋白质充当了肌动蛋白和微管网络之间的桥梁。在最近发表的一项研究中，该团队调查了这种蛋白质对于由被称为 HER2 的基因驱动的肿瘤扩散是否至关重要；HER2 存在于约 15% 到 20% 的乳腺癌病例中，并与较高的复发风险相关联。为了回答这个问题，科学家们创建了一种遗传工程小鼠模型，这种小鼠会自然产生由 HER2 基因驱动的乳腺肿瘤。然后，他们将这些小鼠与另一种仅在乳腺组织中缺乏 ACF7 基因的品系进行杂交。这使他们能够观察在整个肿瘤生命周期中（从最初的生长到其向肺部潜在扩散的过程）缺失该蛋白质会发生什么。
结果揭示了肿瘤生长方式与扩散方式之间显著且出人意料的分离。当研究人员检查没有 ACF7 的小鼠时，他们发现乳腺中的原发肿瘤生长得和对照组小鼠一样大，发育速度也一样快。肿瘤的数量、大小以及细胞分裂的速度基本上都是相同的。缺乏 ACF7 并不会阻止癌症在乳房内形成或扩张。然而，当他们观察肺部时，情况完全改变了。在缺乏 ACF7 的小鼠中，旅行到肺部并形成新的转移病灶的癌细胞数量减少了一半以上。该蛋白质对于癌症长得大并不是必需的，但对于癌症向外扩散却是绝对关键的。这一发现表明，细胞用于在原地扩张的工具与用于入侵并旅行到身体其他部位的工具是不同的。
为了理解为什么癌细胞在缺少 ACF7 的情况下难以扩散，研究人员转向了细胞本身。他们从小鼠中提取肿瘤细胞并在实验室中观察它们的移动。仍有 ACF7 的细胞移动得很有目的性，延伸其前缘并在表面上以稳定的速度滑动。相比之下，缺失 ACF7 的细胞则显得迟缓且杂乱无章。它们无法正确协调其内部骨架。由于缺少了 ACF7 提供的桥梁，通常会向着移动方向延伸的微管变得笔直且僵硬，无法跟随肌动蛋白网络的曲线。这种缺乏协调意味着细胞无法形成与周围环境的强力临时连接，而这些连接是拉动自身前进所必需的。它们在处理这些连接的脱离上也遇到了困难，导致它们停滞不前，而不是松开连接以便继续移动。研究人员观察到，这些缺陷细胞中的微管也变得不太稳定，并且无法持续向正确的方向生长，从而进一步削弱了细胞导航的能力。
该团队在第二个独立的乳腺癌细胞模型中证实了这些观察结果，确保了 ACF7 的作用并非仅限于一种类型的肿瘤。他们还测试了该蛋白质是否有助于癌细胞在进入血液循环后存活。通过将癌细胞直接注射到小鼠的静脉中，绕过了离开乳房的初始步骤，他们发现没有 ACF7 的细胞在定植肺部方面仍然面临困难。这表明 ACF7 不仅对于最初从肿瘤中逃脱很重要，对于旅程的后期阶段（例如在血液中旅行以及在新的器官中建立据点）也很重要。
最后，研究人员查看了人类乳腺癌样本，以观察这些发现是否在患者身上同样成立。他们分析了数百名乳腺癌女性的组织，发现 ACF7 在 HER2 阳性的肿瘤中含量很高。更重要的是，那些 ACF7 水平较高的患者，其癌症向淋巴结及骨骼、肝脏、肺部和大脑等远处器官扩散的可能性更高。这种高水平蛋白质与人类患者中转移现象之间的相关性，支持了 ACF1 是疾病扩散关键驱动因素的观点。
该研究并不意味着 ACF7 是可以立即用于治愈癌症的新型药物靶点，因为该蛋白质在正常的身体功能中也发挥着重要作用。然而，它提供了明确的遗传学证据，证明癌细胞进行转移的能力依赖于一种特定的内部协调，这种协调与单纯生长的能力是不同的。通过将 ACF7 识别为这一过程中的关键环节，这项研究凸显了一个未来可以被利用的潜在弱点。如果科学家能够找到一种方法，在不损害细胞分裂能力的情况下，破坏 ACF7 帮助癌细胞移动和入侵的具体方式，那么就有可能在保持原发肿瘤完整的同时，阻止疾病的扩散。这种方法可以为治疗 HER2 阳性乳腺癌提供一种新策略，其重点不在于缩小肿瘤，而在于防止它到达肺部或其他重要器官。
您所在领域的论文太多了？
获取与您研究关键词匹配的最新论文每日摘要——附技术摘要，使用您的语言。