ACF7 promotes spontaneous metastasis in HER2-driven breast cancer through cytoskeletal coordination

Borstkanker blijft een van de meest veeleisende uitdagingen in de moderne geneeskunde, niet omdat de ziekte onbehandelbaar is, maar omdat deze een dodelijk vermogen heeft om uit te zaaien. Wanneer kankercellen loskomen van een tumor in de borst en door het lichaam reizen om zich in verre organen zoals de longen te vestigen, wordt de aandoening veel moeilijker te beheersen. Dit proces, bekend als metastase, is de belangrijkste oorzaak van overlijden bij patiënten met deze ziekte. Decennialang hebben wetenschappers zich sterk gericht op hoe tumoren in omvang groeien, maar de specifieke mechanismen die een enkele cel in staat stellen om los te raken, te reizen en elders een nieuwe kolonie te stichten, zijn tot op zover een mysterie gebleven. Een cruciaal onderdeel van deze reis betreft het interne skelet van de cel. Net zoals ons eigen lichaam afhankelijk is van botten en spieren om te bewegen, gebruiken individuele cellen een netwerk van eiwitfilamenten om te duwen, te trekken en van vorm te veranderen. Twee van de belangrijkste onderdelen van dit interne raamwerk zijn actine, dat de kracht voor beweging levert, en microtubuli, die fungeren als stijve banen die de cel helpen in haar richting te blijven. Voor een kankercel om succesvol te migreren, moeten deze twee systemen in perfecte harmonie samenwerken, maar de precieze moleculaire schakelaars die hen tijdens de verspreiding van kanker coördineren, zijn moeilijk vast te stellen gebleken.

Onderzoekers aan het Montreal Clinical Research Institute en hun collega's hebben nu een specifiek eiwit geïdentificeerd dat fungeert als een vitale coördinator voor deze interne machinerie in een bijzonder agressieve vorm van borstkanker. Dit eiwit, genaamd ACF7, dient als een brug tussen de actine- en microtubulininetwerken. In een onlangs gepubliceerde studie onderzochten het team of dit eiwit essentieel was voor de verspreiding van tumoren die worden gedreven door een gen dat bekend staat als HER2, dat voorkomt in ongeveer 15 tot 20 procent van de gevallen van borstkanker en gekoppeld is aan een hoger risico op recidief. Om dit te beantwoorden, creëerden de wetenschappers een genetisch gemanipuleerd muismodel dat van nature borsttumoren ontwikkelt die worden gedreven door het HER2-gen. Ze kruisten deze muizen vervolgens met een andere stam die het gen voor ACF7 miste, maar dan alleen in het borstweefsel. Dit stelde hen in staat om te observeren wat er gebeurde wanneer het eiwit ontbrak tijdens de gehele levenscyclus van de tumor, van de initiële groei tot de potentiële verspreiding naar de longen.

De resultaten onthulden een opvallende en onverwachte scheiding tussen hoe een tumor groeit en hoe deze zich verspreidt. Toen de onderzoekers de muizen zonder ACF7 onderzochten, stelden zij vast dat de primaire tumoren in de melkklieren even groot werden en net zo snel groeiden als die in de controlemuizen. Het aantal tumoren, hun grootte en de snelheid waarmee de cellen deelden, waren in essentie hetzelfde. De afwezigheid van ACF7 stopte de vorming of expansie van de kanker in de borst niet. Echter, het verhaal veranderde volledig toen ze naar de longen keken. Bij de muizen die een gebrek hadden aan ACF7, daalde het aantal kankercellen dat naar de longen was gereisd en nieuwe metastatische laesies had gevormd met meer dan de helft. Het eiwit was niet nodig om de kanker groot te laten worden, maar het was absoluut cruciaal om de kanker te laten ontsnappen. Deze bevinding suggereert dat de cellulaire instrumenten die nodig zijn voor een tumor om ter plaatse te expanderen, verschillen van de instrumenten die nodig zijn om te infiltreren en naar andere delen van het lichaam te reizen.

Om te begrijpen waarom de kankercellen moeite hadden met het verspreiden zonder ACF7, richtten de onderzoekers zich op de cellen zelf. Ze namen tumorcellen uit de muizen en bekeken hoe deze bewogen in het laboratorium. Cellen die nog steeds ACF7 bezaten, bewogen met een doel, strekten hun voorranden uit en gleden met een constante snelheid over oppervlakken. In contrast hiermee waren de cellen die ACF7 misten traag en ongeorganiseerd. Ze slaagden er niet in hun interne skelet goed te coördineren. Zonder de brug die ACF7 biedt, werden de microtubuli, die normaal gesproken richting de bewegingsrichting uitstrekken, recht en stijf, en slaagden ze er niet in om de krommingen van het actinenetwerk te volgen. Dit gebrek aan coördinatie betekende dat de cellen niet de sterke, tijdelijke hechtingen aan hun omgeving konden vormen die nodig zijn om zichzelf naar voren te trekken. Ze hadden ook problemen met het loslaten van deze hechtingen, waardoor ze op hun plek bleven zitten in plaats van los te laten om verder te bewegen. De onderzoekers observeerden dat de microtubuli in deze defecte cellen ook minder stabiel waren en niet persistent in de juiste richting groeiden, wat het vermogen van de cel om te navigeren verder verlamde.

Het team bevestigde deze observaties in een tweede, onafhankelijk model van borstkankercellen, om te waarborgen dat de rol van ACF7 niet uniek was voor slechts één type tumor. Ze testten ook of het eiwit de kankercellen hielp te overleven nadat ze al de bloedbaan waren binnengekomen. Door kankercellen rechtstreeks in de aderen van muizen te injecteren, waarbij de initiële stap van het verlaten van de borst werd overgeslagen, vonden ze dat cellen zonder ACF7 nog steeds moeite hadden met het koloniseren van de longen. Dit gaf aan dat ACF7 niet alleen belangrijk is voor de initiële ontsnapping uit de tumor, maar ook voor de latere stadia van de reis, zoals het overleven van de reis door het bloed en het vestigen van een voet aan de grond in een nieuw orgaan.

Ten slotte keken de onderzoekers naar menselijke borstkankercellen om te zien of deze bevindingen ook gelden voor patiënten. Ze analyseerden weefsel van honderden vrouwen met borstkanker en vonden dat ACF7 in hoge concentraties aanwezig was in tumoren die positief waren voor het HER2-gen. Belangrijker nog, patiënten wier tumoren hoge niveaus van ACF7 vertoonden, hadden een grotere kans om dat metastasen naar lymfeklieren en verre organen zoals bot, lever, long en hersenen. Deze correlatie tussen de hoge niveaus van het eiwit en de aanwezigheid van metastasen bij menselijke patiënten ondersteunt het idee dat ACF7 een belangrijke drijfveer is van het vermogen van de ziekte om uit te zaaien.

De studie suggereert niet dat ACF7 een nieuw medicijn-doelwit is dat onmiddellijk kan worden gebruikt om kanker te genezen, aangezien het eiwit ook belangrijke rollen speelt in normale lichaamsfuncties. Het biedt echter een duidelijk genetisch bewijs dat het vermogen van een kankercel om te metastaseren rust op een specifiek type interne coördinatie die verschillend is van het vermogen om simpelweg te groeien. Door ACF7 te identificeren als een sluitsteen in dit proces, benadrukt het onderzoek een potentieel kwetsbaarheid die in de toekomst uitgebuit kan worden. Als wetenschappers een manier kunnen vinden om de specifieke wijze waarop ACF7 kankercellen helpt te bewegen en te infiltreren te verstoren zonder de cellen in staat te stellen zich te delen, zou het mogelijk zijn om de verspreiding van de ziekte te stoppen terwijl de primaire tumor intact blijft. Deze benadering zou een nieuwe strategie kunnen bieden voor de behandeling van HER2-positieve borstkanker, waarbij de focus niet ligt op het verkleinen van de tumor, maar op het voorkomen dat deze ooit de longen of andere vitale organen bereikt.