ACF7 promotes spontaneous metastasis in HER2-driven breast cancer through cytoskeletal coordination

Le cancer du sein demeure l'un des défis les plus redoutables de la médecine moderne, non pas parce que la maladie est impossible à traiter, mais parce qu'elle possède une capacité mortelle à se propager. Lorsque les cellules cancéreuses se détachent d'une tumeur dans le sein et voyagent à travers le corps pour s'installer dans des organes distants comme les poumons, la pathologie devient beaucoup plus difficile à gérer. Ce processus, connu sous le nom de métastase, est la principale cause de décès chez les patientes atteintes de cette maladie. Pendant des décades, les scientifiques se sont concentrés intensément sur la manière dont les tumeurs augmentent en taille, pourtant les mécanismes spécifiques qui permettent à une seule cellule de se détacher, de voyager et d'établir une nouvelle colonie ailleurs sont restés en partie mystérieux. Une partie critique de ce voyage implique le squelette interne de la cellule. Tout comme nos propres corps dépendent des os et des muscles pour bouger, les cellules individuelles utilisent un réseau de filaments protéiques pour pousser, tirer et changer de forme. Deux des éléments les plus importants de cette structure interne sont l'actine, qui fournit la force de mouvement, et les microtubules, qui agissent comme des rails rigides aidant la cellule à maintenir sa direction. Pour qu'une cellule cancéreuse migre avec succès, ces deux systèmes doivent fonctionner en parfaite harmonie, mais les commutateurs moléculaires précis qui les coordonnent lors de la propagation du cancer ont été difficiles à identifier.

Des chercheurs de l'Institut de recherche clinique de Montréal et de leurs collègues ont maintenant identifié une protéine spécifique qui agit comme un coordinateur vital pour cette machinerie interne dans une forme particulièrement agressive de cancer du sein. Cette protéine, appelée ACF7, sert de pont entre les réseaux d'actine et de microtubules. Dans une étude publiée récemment, l'équipe a examiné si cette protéine était essentielle à la propagation de tumeurs pilotées par un gène connu sous le nom de HER2, que l'on trouve dans environ 15 à 20 % des cas de cancer du sein et qui est lié à un risque plus élevé de récidive. Pour répondre à cela, les scientifiques ont créé un modèle de souris génétiquement modifiées développant naturellement des tumeurs mammaires pilotées par le gène HER2. Ils ont ensuite croisé ces souris avec une autre souche dépourvue du gène pour ACF7, mais uniquement dans le tissu mammaire. Cela leur a permis d'observer ce qui se passait lorsque la protéine manquait durant tout le cycle de vie de la tumeur, de sa croissance initiale à sa propagation potentielle vers les poumons.

Les résultats ont révélé une séparation frappante et inattendue entre la façon dont une tumeur croît et la façon dont elle se propage. Lorsque les chercheurs ont examiné les souris sans ACF7, ils ont constaté que les tumeurs primaires dans les glandes mammaires croissaient tout aussi volumineuses et se développaient tout aussi rapidement que celles des souris témoins. Le nombre de tumeurs, leur taille et le taux de division cellulaire étaient essentiellement les mêmes. L'absence d'ACF7 n'empêchait pas la formation et l'expansion du cancer au sein du sein. Cependant, l'histoire changeait complètement lorsqu'ils regardaient les poumons. Chez les souris dépourvues d'ACF7, le nombre de cellules cancéreuses ayant voyagé vers les poumons et formé de nouvelles lésions métastatiques a chuté de plus de moitié. La protéine n'était pas nécessaire pour que le cancer devienne gros, mais elle était absolument critique pour que le cancer sorte de son foyer. Cette découverte suggère que les outils cellulaires nécessaires pour qu'une tumeur s'étende sur place sont différents des outils requis pour qu'elle envahisse et voyage vers d'autres parties du corps.

Pour comprendre pourquoi les cellules cancéreuses peinaient à se propager sans l'ACF7, les chercheurs se sont tournés vers les cellules elles-mêmes. Ils ont pris des cellules tumorales provenant des souris et les ont observées en mouvement en laboratoire. Les cellules possédant encore l'ACF7 se déplaçaient avec détermination, étendant leurs bords de tête et glissant sur les surfaces avec une vitesse constante. En revanche, les cellules dépourvues d'ACF7 étaient léthargiques et désorganisées. Elles ne parvenaient pas à coordonner correctement leur squelette interne. Sans le pont que fournit l'ACF7, les microtubules, qui s'étirent habituellement vers la direction du mouvement, devenaient droits et rigides, échouant à suivre les courbes du réseau d'actine. Ce manque de coordination signifiait que les cellules ne pouvaient pas former les attaches temporaires et solides à leur environnement qui sont nécessaires pour se tirer vers l'avant. Elles avaient également des difficultés à détacher ces attaches, restant bloquées sur place plutôt que de les lâcher pour avancer. Les chercheurs ont observé que les microtubules dans ces cellules défectueuses étaient également moins stables et ne croissaient pas de manière persistante dans la bonne direction, paralysant davantage la capacité de la cellule à naviguer.

L'équipe a confirmé ces observations dans un second modèle indépendant de cellules de cancer du sein, s'assurant que le rôle de l'ACF7 n'était pas propre à un seul type de tumeur. Ils ont également testé si la protéine aidait les cellules cancéreuses à survivre après qu'elles ont déjà pénétré dans la circulation sanguine. En injectant des cellules cancéreuses directement dans les veines de souris, contournant ainsi l'étape initiale de sortie du sein, ils ont découvert que les cellules sans ACF7 éprouvaient toujours des difficultés à coloniser les poumons. Cela indiquait que l'ACF7 est important non seulement pour l'échappement initial de la tumeur, mais aussi pour les étapes ultérieures du voyage, comme la survie lors du passage dans le sang et l'établissement d'un ancrage dans un nouvel organe.

Enfin, les chercheurs ont examiné des échantillons de cancer du sein humain pour voir si ces conclusions se vérifiaient chez les patientes. Ils ont analysé des tissus provenant de centaines de femmes atteintes d'un cancer du sein et ont trouvé que l'ACF7 était présent à des niveaux élevés dans les tumeurs positives pour le gène HER2. Plus important encore, les patientes dont les tumeurs présentaient des niveaux élevés d'ACF7 étaient plus susceptibles de voir leur cancer se propager aux ganglions lymphatiques et à des organes distants comme l'os, le foie, le poumon et le cerveau. Cette corrélation entre des niveaux élevés de la protéine et la présence de métastases chez les patientes humaines soutient l'idée que l'ACF7 est un moteur clé de la capacité de la maladie à se propager.

L'étude ne suggère pas que l'ACF7 soit une nouvelle cible thérapeutique pouvant être immédiatement utilisée pour guérir le cancer, car la protéine joue également des rôles importants dans les fonctions corporelles normales. Cependant, elle apporte une preuve génétique claire que la capacité d'une cellule cancéreuse à métastaser repose sur un type spécifique de coordination interne qui est distinct de la capacité à simplement croître. En identifiant l'ACF7 comme un pivot de ce processus, la recherche met en lumière une vulnérabilité potentielle qui pourrait être exploitée à l'avenir. Si les scientifiques parviennent à trouver un moyen de perturber la manière spécifique dont l'ACF7 aide les cellules cancéreuses à bouger et à envahir sans nuire à leur capacité de division, il pourrait être possible d'arrêter la propagation de la maladie tout en laissant la tumeur primaire intacte. Cette approche pourrait offrir une nouvelle stratégie pour traiter le cancer du sein HER2-positif, en se concentrant non pas sur la réduction de la taille de la tumeur, mais sur l'empêchement de celle-ci d'atteindre un jour les poumons ou d'autres organes vitaux.