ACF7 promotes spontaneous metastasis in HER2-driven breast cancer through cytoskeletal coordination

Il tumore al seno rimane una delle sfide più formidabili della medicina moderna, non perché la malattia sia impossibile da trattare, ma perché possiede una capacità letale di diffondersi. Quando le cellule cancerose si staccano da un tumore nel seno e viaggiano attraverso il corpo per stabilirsi in organi distanti come i polmoni, la condizione diventa molto più difficile da gestire. Questo processo, noto come metastasi, è la causa principale di morte per i pazienti affetti da questa patologia. Per decenni, gli scienziati si sono concentrati pesantemente su come i tumori crescano in dimensioni, ma i meccanismi specifici che permettono a una singola cellula di staccarsi, viaggiare e stabilire una nuova colonia altrove sono rimasti in parte un mistero. Una parte critica di questo viaggio riguarda lo scheletro interno della cellula. Proprio come i nostri corpi si affidano a ossa e muscoli per muoversi, le singole cellule utilizzano una rete di filamenti proteici per spingere, tirare e cambiare forma. Due delle parti più importanti di questa struttura interna sono l'actina, che fornisce la forza per il movimento, e i microtubuli, che agiscono come binari rigidi che aiutano la cellula a mantenere la propria direzione. Affinché una cellula cancerosa migri con successo, questi due sistemi devono lavorare in perfetta armonia, ma gli interruttori molecolari precisi che li coordinano durante la diffusione del cancro sono stati difficili da individuare.

I ricercatori dell'Istituto di Ricerca Clinica di Montreal e i loro colleghi hanno ora identificato una proteina specifica che funge da coordinatore vitale per questa macchina interna in una forma particolarmente aggressiva di tumore al seno. Questa proteina, chiamata ACF7, funge da ponte tra le reti di actina e microtubuli. In uno studio pubblicato recentemente, il team ha indagato se questa proteina fosse essenziale per la diffusione dei tumori guidati da un gene noto come HER2, che si trova in circa il 15-20 percento dei casi di tumore al seno ed è collegato a un rischio più elevato di recidiva. Per rispondere a questo, gli scienziati hanno creato un modello di topo geneticamente ingegnerizzato che sviluppava naturalmente tumori al seno guidati dal gene HER2. Hanno poi incrociato questi topi con un altro ceppo che mancava del gene per ACF7, ma solo nel tessuto mammario. Ciò ha permesso loro di osservare cosa accadeva in assenza della proteina durante l'intero ciclo di vita del tumore, dalla sua crescita iniziale alla sua potenziale diffusione ai polmoni.

I risultati hanno rivelato una separazione sorprendente e inaspettata tra il modo in cui un tumore cresce e il modo in cui si diffonde. Quando i ricercatori hanno esaminato i topi privi di ACF7, hanno scoperto che i tumori primari nelle ghiandole mammarie crescevano con la stessa intensità e si sviluppavano con la stessa velocità di quelli nei topi di controllo. Il numero di tumori, la loro dimensione e il tasso di divisione cellulare erano essenzialmente gli stessi. L'assenza di ACF7 non impediva al cancro di formarsi o espandersi all'interno del seno. Tuttavia, la storia cambia completamente quando hanno guardato i polmoni. Nei topi privi di ACF7, il numero di cellule cancerose che si erano spostate verso i polmoni e avevano formato nuove lesioni metastatiche è diminuito di oltre la metà. La proteina non era necessaria affinché il cancro diventasse grande, ma era assolutamente critica affinché il cancro uscisse. Questo reperto suggerisce che gli strumenti cellulari necessari affinché un tumore si espanda sul posto siano diversi dagli strumenti necessari affinché esso invada e viaggi verso altre parti del corpo.

Per capire perché le cellule cancerose faticassero a diffondersi senza ACF7, i ricercatori si sono rivolti alle cellule stesse. Hanno preso cellule tumorali dai topi e le hanno osservate muoversi in laboratorio. Le cellule che possedevano ancora ACF7 si muovevano con uno scopo, estendevo i loro bordi anteriori e scivolavano sulle superfici con una velocità costante. Al contrario, le cellule prive di ACF7 erano lente e disorganizzate. Non riuscivano a coordinare correttamente il proprio scheletro interno. Senza il ponte che ACF7 fornisce, i microtubuli, che di solito si protendono verso la direzione del viaggio, diventavano dritti e rigidi, fallendo nel seguire le curve della rete di actina. Questa mancanza di coordinazione significava che le cellule non potevano formare i forti, temporanei attacchi al loro ambiente necessari per tirarsi in avanti. Avevano anche difficoltà a rilasciare questi attacchi, rimanendo bloccate sul posto invece di lasciare andare per muoversi. I ricercatori hanno osservato che i microtubuli in queste cellule difettose erano anche meno stabili e non crescevano in modo persistente nella giusta direzione, paralizzando ulteriormente la capacità della cellula di navigare.

Il team ha confermato queste osservazioni in un secondo modello indipendente di cellule di tumore al seno, assicurandosi che il ruolo di ACF7 non fosse unico per un solo tipo di tumore. Hanno anche testato se la proteina aiutasse le cellule cancerose a sopravvivere dopo che erano già entrate nel flusso sanguigno. Iniettando cellule cancerose direttamente nelle vene dei topi, bypassando la fase iniziale di uscita dal seno, hanno scoperto che le cellule senza ACF7 faticavano comunque a colonizzare i polmoni. Ciò ha indicato che ACF7 è importante non solo per la fuga iniziale dal tumore, ma anche per le fasi successive del viaggio, come sopravvivere al tragitto attraverso il sangue e stabilire un punto d'appoggio in un nuovo organo.

Infine, i ricercatori hanno esaminato campioni umani di tumore al seno per vedere se queste scoperte fossero valide anche nei pazienti. Hanno analizzato tessuti di centinaia di donne con tumore al seno e hanno scoperto che ACF7 era presente ad alti livelli nei tumori positivi per il gene HER2. Più importante ancora, le pazienti i cui tumori presentavano alti livelli di ACF7 avevano maggiori probabilità di vedere il cancro diffondersi ai linfonodi e agli organi distanti come l'osso, il fegato, il polmone e il cervello. Questa correlazione tra l'alto livello della proteina e la presenza di metastasi nei pazienti umani supporta l'idea che ACF7 sia un driver chiave della capacità della malattia di diffondersi.

Lo studio non suggerisce che l'ACF7 sia un nuovo bersaglio farmacologico che possa essere utilizzato immediatamente per curare il cancro, poiché la proteina svolge anche ruoli importanti nelle normali funzioni corporee. Tuttavia, fornisce una chiara prova genetica del fatto che la capacità di una cellula cancerosa di metastatizzare dipende da un tipo specifico di coordinazione interna che è distinta dalla capacità di semplice crescita. Identificando l'ACF7 come un elemento cruciale in questo processo, la ricerca evidenzia una potenziale vulnerabilità che potrebbe essere sfruttata in futuro. Se gli scienziati riuscissero a trovare un modo per interrompere il modo specifico in cui l'ACF7 aiuta le cellule cancerose a muoversi e invadere senza danneggiare la capacità delle cellule di dividersi, potrebbe essere possibile fermare la diffusione della malattia lasciando intatto il tumore primario. Questo approccio potrebbe offrire una nuova strategia per trattare il tumore al seno HER2-positivo, concentrandosi non sul rimpicciolire il tumore, ma sul prevenire che raggiunga mai i polmoni o altri organi vitali.