Modelling the polygenicity and clinical heterogeneity of human depression in mice to identify biomarkers predictive of treatment response
यह अध्ययन मेजर डिप्रेशन डिसऑर्डर के दो विशिष्ट पॉलीजेनिक माउस मॉडल, H-TST और H-FST को प्रस्तुत करता है, जो अलग-अलग एंटीडिप्रेसेंट प्रतिक्रियाओं और जीन अभिव्यक्ति प्रोफाइल वाले विभिन्न नैदानिक उपप्रकारों को दोहराते हैं, जिससे मानव रोगियों में उपचार के परिणामों की सटीक भविष्यवाणी करने वाले बायोमार्कर की पहचान करना सक्षम होता है।
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अवसाद (डिप्रेशन) कोई एक अकेली बीमारी नहीं है, बल्कि मानवीय पीड़ा का एक विशाल परिदृश्य है, जो दुनिया भर में करोड़ों लोगों को प्रभावित करता है। हालांकि डॉक्टरों के पास उपचार उपलब्ध हैं, लेकिन ये दवाएं हर किसी के लिए काम नहीं करती हैं, और वर्तमान में ऐसा कोई तरीका नहीं है जिससे यह अनुमान लगाया जा सके कि किस रोगी को किस दवा से लाभ होगा। यह अनिश्चितता इस तथ्य से उत्पन्न होती है कि अवसाद कई अलग-अलग जीन और जीवन के अनुभवों का एक जटिल मिश्रण है, न कि किसी एक कारण का परिणाम। इस जटिलता को समझने के लिए, वैज्ञानिक अक्सर जानवरों की ओर रुख करते हैं, लेकिन पारंपरिक चूहे के मॉडल इस विविधता को पकड़ने में संघर्ष करते रहे हैं। अधिकांश पिछले प्रयोगों में या तो चूहों को एक एकल घटना के माध्यम से तनावपूर्ण बनाया गया या केवल एक जीन में बदलाव किया गया, जिससे बीमारी का एक सरल संस्करण बना जो मानव अवसाद की अव्यवस्थित, बहुआयामी वास्तविकता को दर्शाने में विफल रहा। एक बेहतर मॉडल के बिना, शोधकर्ता उन जैविक संकेतों को खोजने में असमर्थ रहे थे जो डॉक्टरों को व्यक्तिगत, प्रभावी उपचारों की ओर मार्गदर्शन कर सकें।
फ्रांस की शोधकर्ताओं की एक टीम ने इस पहेली को सुलझाने के लिए एक अलग दृष्टिकोण अपनाया है। चूहे पर एक एकल परिवर्तन थोपने के बजाय, उन्होंने जानवर की अपनी आनुवंशिक विविधता को परिणाम को आकार देने दिया। उन्होंने चूहों के एक विविध समूह से शुरुआत की, जिसमें आठ अलग-अलग नस्लों को मिलाकर एक जटिल आनुवंशिक पृष्ठभूमि बनाई गई, जो मानव परिवारों में पाई जाने वाली विविधता के समान है। फिर उन्होंने इन चूहों को एक हल्के तनाव परीक्षण के अधीन किया और देखा कि प्रत्येक व्यक्तिगत रूप से कैसी प्रतिक्रिया देता है। इस बड़े समूह से, उन्होंने कई पीढ़ियों तक दो विशिष्ट रेखाओं (लाइन्स) का चयन करके प्रजनन कराया। एक रेखा उन चूहों के लिए विकसित की गई जो तनाव का सामना करने पर जल्दी हार मान लेते थे, जिसे "असहायता" (helplessness) नामक व्यवहार कहा जाता है। दूसरी रेखा उन च経過 चूहों के लिए विकसित की गई जो उसी तनाव से बचने की कोशिश जारी रखते थे। इसका परिणाम दो स्थिर, आनुवंशिक रूप से भिन्न समूहों के रूप में निकला, जो बहुत अलग तरह से व्यवहार करते थे, जो इस तथ्य को दर्शाता है कि मानव अवसाद अलग-अलग लोगों के लिए अलग-अलग तरीकों से प्रकट होता है।
शोधकर्ताओं ने पाया कि ये दो चूहे की रेखाएं अवसाद के दो अलग-अलग उपप्रकारों (सबटाइप्स) का प्रतिनिधित्व करती हैं। पहली समूह, जिसे एक विशिष्ट तनाव परीक्षण में असहायता के लिए विकसित किया गया था, में लक्षणों की एक विस्तृत श्रृंखला देखी गई। इन चूहों ने न केवल आसानी से हार मान ली, बल्कि आनंददायक गतिविधियों में भी उनकी रुचि खत्म हो गई, उनमें चिंता के लक्षण दिखे और उनकी नींद के पैटर्न में व्यवधान आया। यह समूह मानव अवसाद के एक गंभीर रूप के समान था जो अक्सर चिंता और नींद की समस्याओं से जुड़ा होता है, जो एक ऐसा संयोजन है जिसका मानक दवाओं से इलाज करना अत्यंत कठिन होता है। दूसरी समूह, जिसे एक अलग तनाव परीक्षण में असहायता के लिए विकसित किया गया था, ने बहुत ही सीमित प्रोफाइल प्रदर्शित किया। हालांकि वे भी तनाव के दौरान आसानी से हार मान लेते थे, लेकिन उनमें चिंता के कोई लक्षण नहीं थे, न ही उन्होंने पुरस्कारों में रुचि खोई, और उनकी नींद सामान्य थी। यह समूह चिंता और नींद के व्यवधान की अतिरिक्त परतों के बिना, एक अधिक स्पष्ट और विशिष्ट प्रकार के अवसाद का प्रतिनिधित्व करता था।
जब वैज्ञानिकों ने परीक्षण किया कि ये चूहे दवा के प्रति कैसी प्रतिक्रिया देते हैं, तो अंतर और भी स्पष्ट हो गया। वे चूहे जिनमें चिंता और नींद की समस्याओं जैसे जटिल लक्षण थे, उन्हें सेरोटोनिन (मस्तिष्क में एक रासायनिक संदेशवाहक) को लक्षित करने वाली सामान्य एंटीडिप्रेसेंट दवाओं से कोई लाभ नहीं हुआ। इसके बजाय, उनमें सुधार केवल एक अलग प्रकार की दवा के उपयोग से देखा गया जो ग्लूटामेट (एक अन्य रासायनिक प्रणाली) को लक्षित करती है। इसके विपरीत, गैर-चिंतित लक्षणों वाले चूहों ने मानक सेरोटोनिन-लक्षित दवाओं के प्रति बहुत अच्छी प्रतिक्रिया दी। यह निष्कर्ष बताता है कि कुछ लोग मानक उपचार के साथ ठीक क्यों नहीं हो पाते, इसका कारण दवा की विफलता नहीं है, बल्कि दवा और उनके अवसाद के विशिष्ट जैविक उपप्रकार के बीच बेमेल होना है।
यह समझने के लिए कि इन दोनों समूहों ने इतनी अलग प्रतिक्रिया क्यों दी, शोधकर्ताओं ने चूहों के मस्तिष्क के भीतर, विशेष रूप से प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स (एक क्षेत्र जो मूड और निर्णय लेने के लिए महत्वपूर्ण है) में देखा। उन्होंने हजारों जीनों की गतिविधि का विश्लेषण किया ताकि यह देखा जा सके कि कौन से जैविक मार्ग चालू या बंद थे। उन्होंने पाया कि इन दो चूहे की रेखाओं के लगभग पूरी तरह से अलग आनुवंशिक हस्ताक्षर (जेनेटिक सिग्नेचर) थे। चिंतित, नींद बाधित करने वाले चूहों में उनके मस्तिष्क में प्रतिरक्षा प्रणाली की गतिविधि और सूजन के मजबूत संकेत मिले, जो एक ऐसी जैविक स्थिति है जिसे मनुष्यों में उपचार-प्रतिरोधी अवस्था से जोड़ा जाता है। हालांकि, गैर-चिंतित चूहों में मुख्य रूप से इस तरह के परिवर्तन देखे गए कि उनके मस्तिष्क कोशिकाएं एक-दूसरे के साथ कैसे संवाद करती हैं, विशेष रूप से उत्तेजक (excitatory) और निरोधात्मक (inhibitory) संकेतों के बीच संतुलन में। एक समूह में अत्यधिक उत्तेजना थी, जबकि दूसरे में अत्यधिक अवरोध था। इन विपरीत असंतुलनों ने समझाया कि उन्हें संतुलन बहाल करने के लिए अलग-अलग दवाओं की आवश्यकता क्यों थी।
इस शोध का सबसे महत्वपूर्ण कदम इन चूहे के निष्कर्षों को मानव रोगियों से जोड़ना था। टीम ने चूहों में पहचाने गए आनुवंशिक पैटर्न को अवसाद से ग्रस्त महिलाओं के रक्त के जीन एक्सप्रेशन डेटा के साथ तुलना किया। उन्होंने पाया कि चिंतित, उपचार-प्रतिरोधी चूहों का जेनेटिक सिग्नेचर उन महिलाओं के जेनेटिक सिग्नेचर से मेल खाता था जो अवसाद और चिंता दोनों से पीड़ित थीं। इस मिलान का उपयोग करते हुए, वे दस विशिष्ट जीनों की पहचान करने में सक्षम रहे जो यह भविष्यवाणी कर सकते थे कि क्या एक महिला अवसाद से ग्रस्त महिला 'ड्यूलोक्सेटीन' (duloxetine) नामक विशिष्ट दवा के प्रति प्रतिक्रिया देगी। जब उन्होंने इस जेनेटिक सिग्नेचर का परीक्षण रोगियों के एक समूह पर किया, तो इसने उच्च सटीकता के साथ सफलतापूर्वक उन लोगों के बीच अंतर किया जो ठीक हो जाएंगे और जो नहीं होंगे।
यह कार्य यह सुझाव देता है कि अवसाद के उपचार की कुंजी इसकी विविधता को पहचानने में निहित है। इस बीमारी के विभिन्न रूपों को पकड़ने वाले चूहे के मॉडल बनाकर, शोधकर्ताओं ने उपचार की विफलता के पीछे के जैविक कारणों को उजागर करने के लिए एक उपकरण प्रदान किया है। उन्होंने दिखाया है कि अवसाद एक एकल स्थिति नहीं है जिसके लिए एक ही समाधान की आवश्यकता हो, बल्कि यह विभिन्न जैविक अवस्थाओं का एक संग्रह है, जिनमें से प्रत्येक की अपनी आवश्यकताएं हैं। यह पहचानने की क्षमता कि रोगी किस उपप्रकार से संबंधित है, संभवतः एक साधारण रक्त परीक्षण के माध्यम से, अंततः डॉक्टरों को शुरुआत से ही सही दवा निर्धारित करने में सक्षम बना सकती है, जिससे मनोचिकित्सा का क्षेत्र 'ट्रायल एंड एरर' (परीक्षण और त्रुटि) से हटकर 'प्रिसिजन मेडिसिन' (सटीक चिकित्सा) की ओर बढ़ सकता है।
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