Modelling the polygenicity and clinical heterogeneity of human depression in mice to identify biomarkers predictive of treatment response

La depressione non è una singola malattia, ma un vasto panorama di sofferenza umana che colpisce centinaia di milioni di persone in tutto il mondo. Sebbene i medici abbiano trattamenti disponibili, questi farmaci non funzionano per tutti e attualmente non esiste un modo per prevedere quale paziente beneficerà di quale farmaco. Questa incertezza deriva dal fatto che la depressione sorge da un complesso mix di molti geni diversi e di esperienze di vita, piuttosto che da una singola causa. Per comprendere questa complessità, gli scienziati si rivolgono spesso agli animali, ma i modelli tradizionali nei topi hanno faticato a catturare questa diversità. La maggior parte degli esperimenti precedenti si è basata sullo stressare un topo con un singolo evento o sull'alterare un solo gene, creando una versione semplificata della malattia che non riesce a riflettere la realtà disordinata e multifaccettata della depressione umana. Senza un modello migliore, i ricercatori sono stati impossibilitati a trovare gli indizi biologici che potessero guidare i medici verso trattamenti personalizzati ed efficaci.

Un team di ricercatori in Francia ha adottato un approccio diverso per risolvere questo enigma. Invece di imporre un singolo cambiamento a un topo, hanno permesso alla varietà genetica dell'animale stesso di plasmare il risultato. Sono partiti da un gruppo diversificato di topi, mescolando otto ceppi diversi per creare uno sfondo genetico complesso simile alla diversità riscontrata nelle famiglie umane. Hanno poi sottoposto questi topi a un test di stress lieve, osservando come ogni individuo reagiva. Da questo ampio gruppo, hanno selezionato e riprodotto due linee distinte di topi attraverso molte generazioni. Una linea è stata selezionata per topi che si arrendevano rapidamente di fronte allo stress, mostrando un comportamento noto come "impotenza". L'altra linea è stata selezionata per topi che continuavano a tentare di sfuggire allo stesso stress. Il risultato è stato quello di due linee stabili e geneticamente distinte di topi che si comportavano in modo molto diverso, rispecchiando il fatto che la depressione umana si manifesta in modi differenti a seconda delle persone.

I ricercatori hanno scoperto che queste due linee di topi rappresentavano due sottotipi distinti di depressione. Il primo gruppo, selezionato per l'impotenza in un test di stress specifico, mostrava una vasta gamma di sintomi. Questi topi non solo si arrendevano facilmente, ma perdevano interesse per le attività piacevoli, mostravano segni di ansia e soffrivano di disturbi del sonno. Questo gruppo somigliava da vicino a una forma grave di depressione umana spesso legata all'ansia e ai problemi del sonno, una combinazione che è notoriamente difficile da trattare con i farmaci standard. Il secondo gruppo, selezionato per l'impotenza in un diverso test di stress, presentava un profilo molto più ristretto. Sebbene anche loro si arrendessero facilmente quando stressati, non mostravano segni di ansia, non perdevano interesse per le ricompense e dormivano normalmente. Questo gruppo rappresentava una forma di depressione più pulita e specifica, priva degli strati aggiuntivi di ansia e disturbi del sonno.

Quando gli scienziati hanno testato la risposta di questi topi ai farmaci, le differenze sono diventate ancora più chiare. I topi con i sintomi complessi, inclusi ansia e problemi del sonno, non rispondevano bene ai comuni antidepressivi che mirano alla serotonina, un messaggero chimico nel cervello. Al contrario, mostravano miglioramenti solo quando trattati con un tipo diverso di farmaco che mira al glutammato, un altro sistema chimico. In contrapposizione, i topi con i sintomi più semplici e non ansiosi rispondevano molto bene ai farmaci standard che mirano alla serotonina. Questo risultato suggerisce che il motivo per cui alcune persone con depressione non guariscono con il trattamento standard non è un fallimento del farmaco, ma un disallineamento tra il farmaco e il sottotipo biologico specifico della loro depressione.

Per capire perché questi due gruppi reagissero in modo così diverso, i ricercatori hanno guardato all'interno dei cervelli dei topi, specificamente nella corteccia prefrontale, una regione critica per l'umore e il processo decisionale. Hanno analizzato l'attività di migliaia di geni per vedere quali vie biologiche fossero attive o inattive. Hanno scoperto che le due linee di topi avevano firme genetiche quasi completamente diverse. I topi ansiosi e con disturbi del sonno mostravano forti segni di attività del sistema immunitario e infiammazione nei loro cervelli, uno stato biologico spesso collegato alla resistenza al trattamento negli esseri umani. I topi non ansiosi, invece, mostravano cambiamenti principalmente nel modo in cui le loro cellule cerebrali comunicavano tra loro, specificamente nell'equilibrio tra i segnali eccitatori e inibitori. Un gruppo presentava un eccesso di eccitazione, mentre l'altro un eccesso di inibizione. Questi opposti squilibri spiegavano perché avessero bisogno di farmaci diversi per ripristinare l'equilibrio.

Il passo più significativo di questa ricerca è stato collegare i risultati ottenuti nei topi ai pazienti umani. Il team ha preso i modelli genetici identificati nei topi e li ha confrontati con i dati di espressione genica dal sangue di donne con depressione. Hanno scoperto che la firma genetica dei topi ansiosi e resistenti al trattamento corrispondeva alla firma delle donne con depressione che soffrivano anche di ansia. Utilizzando questo abbinamento, sono stati in grado di identificare un set specifico di dieci geni che potevano predire se una donna con depressione avrebbe risposto a un farmaco specifico chiamato duloxetina. Quando hanno testato questa firma genetica su un gruppo di pazienti, essa è riuscita a distinguere con un alto grado di precisione coloro che sarebbero guariti da coloro che non lo sarebbero stati.

Questo lavoro suggerisce che la chiave per trattare la depressione risiede nel riconoscere la sua diversità. Creando modelli di topo che catturano le diverse facce della malattia, i ricercatori hanno fornito uno strumento per scoprire le ragioni biologiche del fallimento del trattamento. Hanno dimostrato che la depressione non è una singola condizione che richiede una singola soluzione, ma una collezione di diversi stati biologici, ognuno con le proprie necessità. La capacità di identificare a quale sottotipo appartiene un paziente, forse attraverso un semplice esame del sangue, potrebbe permettere ai medici di prescrivere il farmaco giusto fin dall'inizio, spostando il campo della psichiatria dal metodo per tentativi ed errori verso la medicina di precisione.